[发明专利]瑞舒伐他汀钙组合物的制备方法

说明书

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及瑞舒伐他汀钙组合物的制备方法。其特征是：采用轻质氧化镁；制粒包括首次制粒和二次制粒过程，首次制粒过程包括将瑞舒伐他汀钙、轻质氧化镁、填充剂加入湿法制粒机中混合均匀后，以水作为润湿剂制粒；二次制粒包括将首次制粒颗粒、填充剂混合均匀后，将保护剂溶于水作为粘合剂制粒，再将经两次次制粒的颗粒与崩解剂、润滑剂混合均匀后压片或灌装胶囊，即得。本发明制备方法制得的产品无片剂外观发灰或发黑问题，能够保证长期贮存的稳定性。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及瑞舒伐他汀钙组合物的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙，英文名：Rosuvastatin Calcium，化学名为双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)；分子式为(C₂₂H₂₇FN₃O₆S)₂Ca，性状为白色或类白色粉末；无臭，有吸湿性。

瑞舒伐他汀是一种选择性、竞争性的HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶是3-羟-3-甲戊二酰辅酶A转变成甲羟戊酸过程中的限速酶，甲羟戊酸是胆固醇的前体。动物试验与细胞培养试验结果显示，瑞舒伐他汀被肝脏摄取率高，并具有选择性，肝脏是降低胆固醇的作用靶器官。体内、体外试验结果显示，瑞舒伐他汀能增加细胞表面的肝LDL受体数量，由此增强对LDL的摄取和分解代谢，并抑制肝脏VLDL合成，从而减少VLDL和LDL颗粒的总数量。对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。对于单纯高甘油三酯血症患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。尚未确定瑞舒伐他汀对心血管发病率与死亡率的影响。大量临床试验显示，瑞舒伐他汀在降低低密度脂蛋白(LDL-C)、升高高密度脂蛋白(HDL-C)方面优于已上市的其他他汀类药物，耐受性与安全性均较好。

瑞舒伐他汀钙由日本盐野义(大阪Shionogi公司)研制开发，1998年4月转让给AstraZeneca(阿斯利康)公司；1992年2月在美国完成了该药的临床验证，分别于2002年7月和2003年8月通过欧洲药品委员会和美国FDA的审批，商品名为“Crestor”，制剂规格(以瑞舒伐他汀计)为5mg，10mg，20mg的薄膜包衣片。原研进口制剂(商品名“可定”，阿斯利康制药)于2011年在中国批准进口，注册证号分别为：H20160546(5mg)、H20160545(10mg)、H20160611(20mg)。瑞舒伐他汀钙片(Crestor)的辅料种类为微晶纤维素、乳糖、磷酸钙、交联聚维酮、硬脂酸镁和包衣材料，其中稳定剂为磷酸钙。

瑞舒伐他汀钙在酸、湿热、光照和氧化条件下不稳定。在酸性条件下易生成差向异构体，其侧链羧基和δ位羟基在酸性和湿热条件下易脱水缩合生成内酯，在光照条件下易分子内环合，在氧化条件下δ位羟基易氧化生成酮基。因此瑞舒伐他汀钙制剂存在货架期内的质量稳定性的问题，所以需在制剂中添加碱性稳定剂。

含有氧化镁作为处方组分的制剂，在制粒、混合、压片或胶囊灌装等过程中极易产生颗粒或片面发灰或发黑的现象，影响制剂成品外观。而产生这种发黑现象的原因主要为氧化镁和金属部件摩擦所致。

瑞舒伐他汀钙片(Crestor)原研专利CN00122484中公开了一种含有瑞舒伐他汀或其可药用盐的稳定药物组合物，该组合物是通过加入稳定剂的阳离子为三碱价磷酸盐(例如三碱价磷酸钙)来达到稳定目的。然而，发明人通过试验发现采用三碱价磷酸钙作为稳定剂的处方，在70℃、80％RH的条件下放置21天后考察有关物质，较不加稳定剂处方尽略有改善，表明磷酸钙作为稳定剂提高制剂稳定性的效果有限。