[发明专利]一种用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂及其合成方法

权利要求书

1.一种用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂，结构式如下：

2.一种用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂的合成方法，其特征在于所述工艺的路线如下：

3.如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯2的合成条件为：

将3-氯-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯1、环丙胺、碱B1和二甲基甲酰胺混合，加热至60-100℃，搅拌8-14小时；降温至15–25℃条件下，向体系中加入冰水，搅拌2-5小时，过滤得到3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯2；

其中碱B1选自碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钾或叔丁醇钾，其用量与3-氯-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯1的摩尔用量比为1-5：1；

环丙胺用量与3-氯-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯1的摩尔用量比为1-5：1；

二甲基甲酰胺用量与3-氯-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯1的体积用量比为1-20：1；

冰水用量与3-氯-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯1的体积用量比为1-20：1。

4.如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于2-羟甲基-3-环丙胺基-6-甲硫基吡嗪3的合成条件为：

将3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯2、还原剂和四氢呋喃混合，降温至-60-0℃下，搅拌2-5小时；升温至室温，向体系中加入饱和氯化铵溶液，搅拌1-2小时；二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析得到2-羟甲基-3-环丙胺基-6-甲硫基吡嗪3；

其中还原剂选自硼氢化钠、氢化锂铝、硼氢化钠与三氯化铝的组合物、硼氢化锂或二异丁基氢化铝，其用量与3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯2的摩尔用量比为1-5：1；

四氢呋喃用量与3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲酸乙酯2的体积用量比为1-20：1。

5.如权利要求4所述的制备工艺，其特征在于还原剂选自硼氢化钠、氢化锂铝或二异丁基氢化铝。

6.如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲醛4的合成条件为：

将2-羟甲基-3-环丙胺基-6-甲硫基吡嗪3、氧化剂1和二氯甲烷混合，于室温条件下，搅拌12-15小时；过滤，滤液浓缩，柱层析得到3-环丙胺基-6-甲硫基-2-吡嗪甲醛4；

其中氧化剂1选自Dess-Martin氧化剂、新制二氧化锰、PDC、PCC、间氯过氧苯甲酸或二氧化硒，其用量与2-羟甲基-3-环丙胺基-6-甲硫基吡嗪3的摩尔用量比为1-5：1；

二氯甲烷用量与2-羟甲基-3-环丙胺基-6-甲硫基吡嗪3的体积用量比为1-20：1。

7.如权利要求6所述的制备工艺，其特征在于氧化剂1选自Dess-Martin氧化剂、新制二氧化锰、PDC或PCC。

8.如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，所述的N-(5-(1-环丙基-6-甲硫基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺7的合成条件为：

将N-(5-(((3-环丙胺基-6-甲硫基-吡嗪-2-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺6、三光气、碱B2和四氢呋喃混合，于0-20℃条件下，搅拌10-14小时；向体系中加入自来水，搅拌1-2小时，二氯甲烷萃取，萃取液浓缩，柱层析得到N-(5-(1-环丙基-6-甲硫基-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺7；

其中碱B2选自碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢化钠或DBU，其用量与N-(5-(((3-环丙胺基-6-甲硫基-吡嗪-2-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺6的摩尔用量比为1-5：1；

三光气用量与N-(5-(((3-环丙胺基-6-甲硫基-吡嗪-2-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺6的摩尔用量比为1-3：1；

四氢呋喃用量与N-(5-(((3-环丙胺基-6-甲硫基-吡嗪-2-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺6的体积用量比为1-10：1。