[发明专利]一种医药中间体四氮唑类化合物的制备方法

权利要求书

1.一种四氮唑类化合物的制备方法，该制备方法以混合溶剂作溶剂介质，叠氮化物与氰基化合物在三元金属介孔催化剂和促进剂存在下进行催化反应，而得到四氮唑类化合物，反应式如下：

其中，R₁选自H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素取代的C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷氧基，氨基，硝基，酰氨基，苯基，被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素中的任意一种所取代的苯基，未取代的C4-C10杂芳基，被C1-C6烷基或卤素取代的C4-C10杂芳基；X为N或CH。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法具体包括以下步骤：

(1)制备三元金属介孔催化剂；

(2)反应预处理

室温下，将氰基化合物与所述三元金属介孔催化剂加入到混合溶剂中，加热至30-50℃，充分搅拌，得到预处理原料液；其中，所述混合溶剂中含有至少60％体积的乙二醇；

(3)成环反应

向所述预处理原料液中加入叠氮化物，搅拌至溶解，再加入促进剂，在搅拌条件下于60-90℃反应2-6小时，TLC检测反应过程至结束；

(4)后处理，得到四氮唑化合物。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)包括如下制备步骤：

(a)制备含锌介孔分子筛

将硅酸钠和十六烷基三甲基溴化铵分别配制成浓度均为1mol/L的水溶液，然后在磁力搅拌下按硅酸钠和十六烷基三甲基溴化铵的摩尔比为10:2-3的比例将上述两溶液进行搅拌混合，直至得到澄清溶液，调节澄清溶液的pH值至7-8，继续搅拌10-20分钟形成硅凝胶；

将浓度为1mol/L的氯化锌水溶液缓慢滴入所述硅凝胶中，并继续搅拌10-15分钟，得到混合凝胶，其中硅酸钠与氯化锌的摩尔比为100:5-10；调节混合凝胶的pH值至9-10，然后室温下继续搅拌1-2小时；

将所述混合凝胶转入内衬聚四氟乙烯的高压釜中，120-150℃下水热反应12-16小时，反应结束后使其自然冷却至室温；将产物过滤、洗涤至中性，在室温条件下干燥，得到白色粉末状的分子筛原粉前驱体；

将所述分子筛原粉前驱体置于马弗炉中，自室温开始以2-3℃/分钟的程序升温速率升温至450-500℃，并在该温度下焙烧4-5小时，得到含锌介孔分子筛；

(b)制备三元金属介孔催化剂

在带有回流冷凝管的反应釜中，按重量份计，加入100份所述含锌介孔分子筛、10-20份溴化亚铜、5-10份的三正丁基氯化锡或三甲基氯化锡，在适量异丙醇中加热搅拌回流反应5-10小时，反应结束后抽滤得到沉淀，用去离子水充分洗涤并真空干燥，即得所述三元金属介孔催化剂。

4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述三元金属介孔催化剂的质量用量为氰基化合物质量的6-12％。

5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述混合溶剂由乙二醇与溶剂A组成，所述的溶剂A为丙酮或水，优选为丙酮。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述混合溶剂中，所述乙二醇的体积比为60-80％。

7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)中，所述叠氮化物为叠氮化锌、叠氮化铝、三丁基叠氮化锡或叠氮基三甲基硅烷中的任意一种，优选为叠氮化锌或叠氮基三甲基硅烷。

8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)中，所述叠氮化物的摩尔量为氰基化合物摩尔量的1-3倍。

9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)中，所述促进剂选自三乙胺盐酸盐、三乙胺乙酸盐或三乙胺硫酸盐中的任意一种，最优选为三乙胺乙酸盐。

10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)中，所述促进剂的摩尔量为氰基化合物摩尔量的1-10％。