[发明专利]LEMD3及其突变在BAVM诊治中的应用

说明书

本发明公开了LEMD3及其突变在BAVM诊治中的应用，本发明公开了一种LEMD3基因新突变c.2636CG，和相对应的蛋白突变p.Thr879Ser；本发明同时公开了上述基因及其突变在BAVM中的应用；本发明还公开了一种BAVM模型及其构建方法。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及LEMD3及其突变在BAVM诊治中的应用。

背景技术

脑动静脉畸形(Brain arteriovenous malformations，BAVM)是一种先天性局部脑血管发育异常、后天不断发展所形成的血管团，是颅内最常见的血管畸形之一。其组织学特点是：紊乱的血管团内有动静脉的直接沟通，其内部可有脑组织，其周围为畸形团周围扩张的毛细血管网。虽然BAVM的患病率仅为0.14％，但年轻人中与创伤无关的中风和颅内出血有2％的病因为BAVM。研究中发现，未经治疗的BAVM出血的可能性以每年3％～5％递增，而未经治疗的BAVM破裂出血的死亡率是0.7％～1％(M.A.Weber,et al,(2014)Cerebralarteriovenous malformations：Results of the ARUBA study.Der Radiologe243,6d7.)。

临床上常应用Spetzler-Martin评分表对BAVM进行分级，该分级是基于畸形团的大小、静脉引流的模式(浅静脉或深静脉引流)及畸形团所在的位置(是否临近重要脑功能区)进行，共分为I-V级，另有独立的第VI级(指无法手术的病变，切除将不可避免地造成残疾性损害或死亡)。该分级越高，手术切除的难度及风险越大。随着影像学技术的不断发展，BAVM的诊断率大大提高。而手术切除、介入及放射治疗手段的发展也日新月异，但高Spetzler-Martin级别的BAVM患者在治疗过程中仍然面临着较高的致死、致残率。为此，BAVM一直是神经科学领域的研究热点和难点。近年来，BAVM的分子生物学研究逐渐得到重视，并为揭示BAVM的发生、发展机制提供越来越多的证据。

目前的研究表明，BAVM的形成可能是在先天性异常血管或基因缺陷存在的基础上，通过后天的环境因素(创伤、缺血、炎症、局部静脉高压等)引发获得性血管新生及重塑，最终造成紊乱的局灶性血流动力学改变及紊乱的血管结构(A.S.Achrol et al.，(2006)Tumor necrosis factor-alpha-238GA promoter polymorphism is associated withincreased risk of new hemorrhage in the natural course of patients with brainarteriovenous malformations.Stroke；a journal of cerebral circulation37,231.)。这种机制被认为是BAVM病理生理学改变的关键步骤。对于先天因素即基因水平的研究，目前进展缓慢，研究与BAVM发生发展相关的基因具有对于BAVM的早期诊断和治疗具有重要的意义。

发明内容

为了弥补现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种与BAVM相关的基因、基因突变以及蛋白突变体。

本发明的目的之二在于提供与BAVM相关的基因、基因突变以及突变体在BAVM的早期诊断和治疗中的应用。

本发明的目的之三在于提供一种BAVM的斑马鱼模型及其构建方法，以及在该模型在筛选治疗BAVM药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面提供了突变的LEMD3蛋白，与SEQ ID NO.1相比，所述蛋白的氨基酸序列具有突变p.Thr879Ser。

具体的，所述突变的LEMD3蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示。

本发明的第二方面提供了一种编码本发明第一方面所述突变的LEMD3蛋白的核苷酸序列。