[发明专利]一种新的替诺福韦前药及其制备与应用

说明书

本发明公开了一种新的替诺福韦前药：（R）‑1‑（6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基）丙‑2‑基双（（5‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氧杂环戊烯‑4‑基）甲基）膦酸酯（替诺福韦DM酯）与富马酸的共聚物及其制备方法与应用。本发明克服了替诺福韦二吡呋酯体内代谢生成有毒的甲醛这种不足，属于医药与化学领域。

技术领域

本发明涉及替诺福韦前药及其制备方法与应用，属于医药及化学领域。

背景技术

替诺福韦（tenofovir），化学名为9-R-[(2-膦酸甲氧基)丙基]腺嘌呤 ( R-9-[2-(phosphonomethoxy)propyl]adenine, R-PMPA)是核苷类逆转录酶抑制剂，通过抑制HIV-1逆转录酶的活性有效抑制HIV病毒复制。HIV的复制需通过其膜蛋白gp120靶细胞的CD4受体及辅助受体结合，而后诱导gp41亚基启动病毒巨膜与靶细胞的融合，进入靶细胞，在靶细胞中通过逆转录酶合成病毒DNA,在整合酶的作用下，病毒DNA经环化整合至宿主染色体上，进一步合成病毒蛋白质，并在蛋白酶的作用下包装为成熟的病毒颗粒从宿主细胞中释放出来。几乎参与HIV复制整个周期的特异性酶及作用点均是抗HIV药物的作用靶点。大多数抗HIV药物通过直接抑制HIV复制过程中的３类关键酶，即逆转录酶，蛋白酶和整合酶来阻断病毒的复制。

结构中的磷酸铡链既是一个影响吸收的因素，又是一个活性基团，这种配体必须能够在生物体内最好在肝脏中顺利水解，且脱下的基团及中间代谢物要对身体无毒副作用。优选的药物分子应该在胃肠液中相对稳定，进入肝脏，之后被肝脏中特异的CYP3A4氧化分解，代谢特呈离子状态，不易扩散出肝细胞，此过程释放出的母体PMEA经磷酸激酶的两步磷酸化作用，最终转化为活性二磷酸盐(PMEApp)而起到抗HBV DNA的作用。

但由于阿德福韦的膦酸基带负电荷，极性较强，导致生物膜透过性差，生物利用度低。为了提高口服吸收度，开发制成前药，酯类，可以通过血浆酯酶水解为替诺福韦，从而抑制病毒的复制。参见文献：Speit G, Schütz P, Merk O. Adefovir dipivoxil for thetreatment of hepatitis B antigen-positive chronic hepatitis B. [J]. The newEngland Journal of Medicine. 2003,348(9):808-816)。以及 DeChristoforo R ,Penzak SR . Tenofovir: a nucleotide analogue reverse-transcriptase inhibitorfor treatment of HIV infection [J]. American Journal of Health-systemPharmacy, 2004,61(1):86）。药效学试验显示其生物利用度均可得到不同程度提高。(朱玉平等替诺福韦前药研究概况，Journal of International Pharmaceutical Research(国际药学研究杂志) 2012,39(5):414-424)。