[发明专利]局部麻醉药的磷脂-混溶剂-油缓释递药系统组方与制备方法

说明书

本发明涉及一种以磷脂‑混溶剂‑油为载体的局部麻醉药缓释制剂与制备方法，所述缓释制剂，包括：作为活性成分的局部麻醉药，作为缓释递药系统的磷脂‑混溶剂‑油的混合物，以及任选的还可包括抗氧化剂；其中，所述的局部麻醉药选自：布比卡因或者罗哌卡因游离碱之一或者二者的混合物；所述的混溶剂为苯甲酸苄酯与苯甲醇、乙醇之一或者二者的混合物；所述的抗氧化剂为维生素E醋酸酯以及硫辛酸等；在磷脂‑混溶剂‑油的混合物中，磷脂含量不超过50％，苯甲酸苄酯含量不小于10％，其余为油。

发明领域

本发明属于药学领域，主要涉及一种以磷脂-混溶剂-油为载体的局部麻醉药缓释递药系统与制备方法。

发明背景

疼痛是一种复杂的生理、心理活动，它包括两个成分，一是伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，一是个体对伤害性刺激的痛的反应，还伴有复杂的心理活动。国际疼痛研究会(IASP)对疼痛的定义：疼痛是一种不愉快的感觉和实际的、潜在的组织损伤，所引起的情感经历；或是对这一损伤所作的描述。疼痛属于一种不愉快的生理体验，它广泛出现于各种疾病的病程中。疼痛不仅给患者躯体带来不适，而且对精神、心理、体质等方面也会产生不同程度的影响，直接影响患者的生活和生存质量。

罗哌卡因、布比卡因是目前临床局部麻醉的一线药物，其中枢神经系统及心血管系统毒性较低，在麻醉、术后镇痛等领域已得到越来越广泛的应用，其中局部麻醉作用总结如下：

一 手术麻醉

1椎管内麻醉

罗哌卡因硬膜外麻醉由于其更宽的治疗容许区间允许使用更高的剂量，从而保证了在减少局麻药中毒危险的前提下通过提高用药剂量来增强麻醉效果。Camorcia等发现，1％的罗哌卡因运动神经阻滞的ED50为6.1mg(CI 95％：5.1～7.1mg)，而当浓度为0.1％时则为9.1mg(CI 95％：7.8～10.3mg)，低浓度时药量增加约50％。Fettes等则发现，重比重罗哌卡因腰麻起效更快、阻滞更完善、阻滞后消退时间更短。

2周围神经阻滞

罗哌卡因臂丛阻滞的最低有效浓度为0.5％，最适浓度则为1％；增加注射容量(60ml，150mg)可以缩短运动阻滞的起效时间，Casati等认为，0.75％的罗哌卡因最适合于坐骨神经与股神经联合阻滞。

二 疼痛控制

大量随机、前瞻性研究证实,罗哌卡因用于产科麻醉和分娩镇痛效果确切,对运动神经阻滞轻，不影响产程及新生儿，是目前硬膜外产科麻醉与分娩镇痛较为理想的药物。罗哌卡因用于URP术后镇痛治疗，持续输注0.1％的罗哌卡因可得到满意的镇痛效果，并能减少阿片类药物的用量。将罗哌卡因复合吗啡胸段硬膜外自控镇痛用于治疗不稳定型心绞痛取得了良好的效果。

近年来，在妇科分娩镇痛、妇科手术镇痛、儿科镇痛、老年患者镇痛等方面，为缓解患者术中、术后、癌症和神经系统疾病引起的各种疼痛，临床应用长效局部麻醉剂具有使用安全、效果确切、患者恢复快等特点，因此在临床上对于长效局部麻醉制剂的需求增长明显，值得推广。

大豆油是从大豆中压榨提取出来的一种油，含有大量的亚油酸。玉米油是由玉米胚加工制得的植物油脂，主要由不饱和脂肪酸组成。其中亚油酸是人体必需的脂肪酸，是构成人体细胞的组成部分，具有重要的生理功能。幼儿缺乏亚油酸，皮肤变得干燥，鳞屑增厚，发育生长迟缓；老年人缺乏亚油酸，会引起白内障及心脑血管病变。中链甘油三酸酯是从椰子油中或者从棕榈油中提取出来的，它是饱和甘油三酸酯的混合物，主要的是辛酸(C₈H₁₆O₂)和癸酸(C₁₀H₂₀O₂)。橄榄油是由新鲜的油橄榄果实直接冷榨而成的，不经加热和化学处理。橄榄油富含丰富的单不饱和脂肪酸—油酸，还有维生素A、维生素B、维生素D、维生素E醋酸酯、维生素K及抗氧化物等。