[发明专利]一种NK细胞表面修改的免疫检查点抑制剂及其应用

说明书

本发明公开了一种NK细胞表面修改的免疫检查点抑制剂及其应用，其结构式如下：本发明的NK细胞表面修改的免疫检查点抑制剂可经胞内代谢后呈递到NK细胞表面，通过顺式相互作用与siglec‑7相互作用，从而抑制siglec‑7与肿瘤细胞表面唾液酸的反式结合，在NK细胞与肿瘤细胞相互作用时释放NK细胞的杀伤活力。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种NK细胞表面修改的免疫检查点抑制剂及其应用。

背景技术

自然杀伤细胞(简称NK细胞)是人体中参与免疫反应的一类淋巴细胞，在人体免疫监视中占有重要地位，是机体识别自己和非己的关键效应细胞。作为先天免疫系统的一部分，NK细胞对异常细胞的反应很迅速，不同于B细胞和T细胞那样需要有一个免疫启动过程。NK细胞的这种固有性质对于保持机体对异常细胞的警戒状态非常重要。NK细胞主要通过识别细胞表面分子来确定自己和非己成分。一般情况下，正常机体细胞表面会表达第一类主要组织相容性复合体(MHC I)来抑制NK细胞的杀伤作用。但是，异常细胞例如很多种癌变细胞表面常常缺乏MHC I，但是其却能逃避NK细胞的免疫杀伤。研究发现，很多种癌变细胞表面唾液酸含量表达会异常增加，其通过与NK细胞表面的唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-7(siglec-7)结合而抑制NK细胞的杀伤作用，逃避了正常的免疫监视过程，获得了免疫耐受。

唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-7(siglec-7)是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素家族的重要成员，其主要表达于人NK细胞，、单核细胞和部分CD8+T细胞表面。Siglec-7是I型跨膜蛋白，胞外区由一个能结合唾液酸的N端免疫球蛋白结构域V区和两个免疫球蛋白结构域C2区构成，经过一个跨膜区，胞内区由两个免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)组成。因此siglec-7是一类抑制性受体，当其与相应的配体产生相互作用时，ITIM在Src激酶催化下发生磷酸化，进一步招募抑制性磷酸酶类SHP-1/2，向胞内传递抑制性信号。Siglec-7主要通过两种方式与相应的配体发生相互作用，第一种是顺式相互作用，NK细胞表面的siglec-7可以与NK细胞表面的唾液酸结构相结合，另一种是反式相互作用，NK细胞表面的siglec-7也可以与非NK细胞表面的配体相结合。

唾液酸作为siglec-7的配体，在很多癌细胞表面的大量表达，其通过反式相互作用与NK细胞表面的siglec-7结合，启动了NK细胞内部的抑制信号通路，抑制了NK细胞的免疫杀伤功能。因此，肿瘤细胞表面的唾液酸可以看作一类新型的免疫检查点，通过阻止肿瘤表面的唾液酸与NK细胞表面的siglec-7的结合就能增强NK细胞对肿瘤细胞的监视，并释放NK细胞的杀伤功能，清除肿瘤。目前已有报道siglec-7抗体可有效促进NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。但是采用抗体治疗技术门槛较高，成本昂贵，不能使大部分癌症患者受益，如何研发出高效而低廉的siglec-7小分子抑制剂一直是人们所关注的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种NK细胞表面修改的免疫检查点抑制剂。

本发明的另一目的在于提供上述NK细胞表面修改的免疫检查点抑制剂的应用。

本发明的技术方案如下：

一种NK细胞表面修改的免疫检查点抑制剂，其结构式如下：

其中R为磺酰基、甲酰基、烷酰基、环烷酰基、芳香酰基、杂芳香酰基、烃基、芳基、环烃基或杂芳基。

在本发明的一个优选实施方案中，所述R包含至少一未饱和键。

在本发明的一个优选实施方案中，其结构式如下：

一种免疫检查点抑制剂在改造NK细胞中的应用，该免疫检查点抑制剂的结构式如下：

其中R为磺酰基、甲酰基、烷酰基、环烷酰基、芳香酰基、杂芳香酰基、烃基、芳基、环烃基或杂芳基。