[发明专利]一类嘧啶类化合物及其作为TRPV2抑制剂的用途

说明书

本发明公开了一类嘧啶类化合物及其作为TRPV2抑制剂的用途，该类化合物的结构如通式I所示。本发明的嘧啶类化合物，具有较佳的TRPV2抑制作用，能够用作TRPV2抑制剂，预防和/或治疗心肌病、前列腺癌或糖尿病。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一类嘧啶类化合物及其作为TRPV2抑制剂的用途。

背景技术

心血管病是全球范围内致残、致死率最高的疾病之一。其中，心肌病是引发心衰死亡的重要原因。由于心肌病往往病因不明，故缺乏特殊治疗方法。早期以减少心脏负荷、减轻症状的保守治疗为主。晚期出现心力衰竭症状，则采取一般心衰的治疗方式。常用药物包括强心类药物洋地黄制剂和β-受体阻滞剂等。如果病人经历严重心衰，则必须进行心脏移植。心肌病亟需有针对性的药物与治疗手段。

TRPV2(Transient Receptor Potential Vanilloid 2)通道是一种非选择性阳离子通道。近年来研究发现，TRPV2通道参与心肌细胞机械拉伸的响应过程，协助维持心脏的结构与功能。在杜氏肌营养不良症相关病理过程中，细胞膜发生机械拉伸刺激TRPV2通道开放，导致钙离子流入心肌细胞，引发扩张性心肌病。通过使用抑制剂阻塞TRPV2通道，能够显著抑制扩张性心肌病的发展。因此，TRPV2通道是治疗心肌病的重要药物靶标。靶向TRPV2通道的小分子抑制剂可被用于心肌病等心血管疾病的预防与治疗。

前列腺癌是近年来常见的男性恶性肿瘤之一，病因尚不十分清楚，可能与环境因素、生活方式、遗传因素相关，目前研究表明，雄激素在其发生和发展中起着重要作用。抗雄激素治疗等去势疗法对于雄激素受体阳性前列腺癌具有较好的治疗效果，然而随着长期治疗后，大多数前列腺癌会发展成去势抵抗性前列腺癌。由于现在尚无有效的治疗方法，一旦转成去势抵抗前性列腺癌则患者的存活期通常仅为1-2年。近几年来，针对去势抵抗性前列腺癌的治疗药物层出不穷，其中部分药物获得了较好的治疗效果，尽管如此，目前的药物仍只能以月为单位短期延缓疾病的进程，无法做到长期有效的防治前列腺癌。多西紫杉醇是治疗去势抵抗前列腺癌的一线化疗药物，但是大多数患者最终都会对其产生耐药性。新型的内分泌药物恩杂鲁胺用于治疗多西紫杉醇化疗失败后的去势抵抗前列腺癌的患者，但后者同样存在耐药性。因此，研究新型抗前列腺癌药显得尤为重要，而新型药物靶点的选择是抗前列腺癌药物研究的关键。

研究表明，TRPV2通道在前列腺癌细胞中也具有高表达。TRPV2开放导致的钙离子释放能够刺激前列腺癌细胞的扩增与转移。使用siRNA静息TRPV2通道，能够减少癌细胞增长，降低前列腺肿瘤细胞的侵袭能力。因此，TRPV2通道也是新型抗前列腺癌的靶点。靶向TRPV2通道的抑制剂可用于研发有效的抗前列腺癌药物。

糖尿病是现代社会最常见的严重疾病之一，分为两种，一种产生是由于胰腺无法分泌足够的胰岛素导致体内血糖含量过高的1型糖尿病，一种是体内胰岛素无法发挥降糖效果的2型糖尿病。研究表明，TRPV2通道在胰腺细胞中表达，参与胰岛素的分泌。使用多种抑制剂和基因敲除的手段，Kojima研究小组发现TRPV2通道参与胰岛素分泌的正反馈过程。TRPV2通道的开放能够刺激胰岛素分泌，促进细胞成长；另一方面，胰岛素信号的释放又能够引发TRPV2在细胞中的迁移。因此，TRPV2通道也是治疗糖尿病的潜在药物靶标。靶向TRPV2通道的抑制剂可被用于提高机体内的胰岛素水平，发挥治疗糖尿病的效果。

鉴于TRPV2通道能够作为治疗心肌病、前列腺癌和糖尿病的药物靶标，尚需对其抑制剂进行深入研发，以满足临床需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有较好的TRPV2的抑制活性的嘧啶衍生物。

本发明的第一方面，提供通式I化合物，其药学上可接受的盐、前体药物、溶剂化物、氘代物或其立体异构体，

其中，