[发明专利]一种诱导肝癌细胞旁凋亡的蒽醌化合物的制备及应用

说明书

本发明涉及一种诱导肝癌细胞旁凋亡的蒽醌化合物的制备及应用。本发明研究合成了1,8‑二苄氧基‑9,10‑蒽醌‑N‑(2‑羟乙基)‑3‑甲酰胺，提供了1,8‑二苄氧基‑9,10‑蒽醌‑N‑(2‑羟乙基)‑3‑甲酰胺的合成工艺路线及合成条件，并作为诱导细胞旁凋亡的抗肿瘤药物进行开发应用，使其能够通过诱导旁凋亡杀伤肿瘤细胞，具有良好的抗肿瘤药物应用前景。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及1,8-二苄氧基-9,10-蒽醌-N-(2-羟乙基)-3-甲酰胺的制备及其在抗肝癌药物中的应用。

背景技术

目前对肝癌的治疗药物主要为细胞毒药物，放、化疗辅助类药物，血管生长抑制剂等。但大多数抗肿瘤药物的作用机制以诱导细胞凋亡为主，长期使用会导致细胞耐药的发生，因此有必要寻找不同抗肿瘤作用机制的新型化合物。

旁凋亡(paraptosis)是一种非caspase(含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶)依赖性细胞死亡模式，主要以内质网应激、损伤，诱发内质网肿胀、线粒体肿胀，产生大量的空泡，晚期核固缩、裂解，最终导致细胞死亡。研究发现，旁凋亡在诱导肿瘤细胞死亡、促进细胞自噬、降低肿瘤细胞耐药等方面有突出作用。

目前报道能诱导肿瘤细胞发生旁凋亡的化合物主要以金属有机配合物为主，以及少数天然产物如紫杉醇、姜黄素、南蛇藤醇等。有机合成化合物仅有苯并[α]喹诺里西丁生物碱衍生物被报道能通过旁凋亡诱导肿瘤细胞死亡(Zheng等.Novel benzo[α]quinolizidine analogs induce cancer cell death through paraptosis andapoptosis.Journal of medicinal chemistry,2016,59(10):5063-5076)。

但对于1,8-二苄氧基-9,10-蒽醌-N-(2-羟乙基)-3-甲酰胺的制备及其作为诱导肝癌细胞旁凋亡的抗肿瘤药物应用未见报道。

发明内容

本发明的目的之一是提供了1,8-二苄氧基-9,10-蒽醌-N-(2-羟乙基)-3-甲酰胺的结构式。

本发明的目的之二是提供了1,8-二苄氧基-9,10-蒽醌-N-(2-羟乙基)-3-甲酰胺的合成工艺路线及合成条件。

本发明的目的之三是提供了1,8-二苄氧基-9,10-蒽醌-N-(2-羟乙基)-3-甲酰胺作为诱导肝癌细胞旁凋亡的应用。

本发明的技术内容为：

本发明研究合成了1,8-二苄氧基-9,10-蒽醌-N-(2-羟乙基)-3-甲酰胺化合物，其分子结构式为：

作为抗肝癌药物的应用，1,8-二苄氧基-9,10-蒽醌-N-(2-羟乙基)-3-甲酰胺的作用机制是通过内质网应激(ER Stress)，激活旁凋亡的关键蛋白GRP78/BiP，促进LC3-I蛋白向LC3-II转化，致使细胞内质网发生空泡化，诱导肝癌细胞旁凋亡(paraptosis)而抑制细胞生长。

本发明的1,8-二苄氧基-9,10-蒽醌-N-(2-羟乙基)-3-甲酰胺合成工艺路线及合成条件为：

a.N,N-二甲基甲酰胺，氯化苄，无水碳酸钾，碘化钾，60℃，24～48h

b.75％乙醇，氢氧化钠，50℃，4～6h

c.二氯甲烷，草酰氯，N,N-二甲基甲酰胺，0-30℃，1～2h

d.二氯甲烷，无水碳酸钾，乙醇胺盐酸盐，室温，2～4h。