[发明专利]氨基酸和氨甲环酸修饰的二酮哌嗪,其制备,活性及应用

说明书

本发明公开了下面结构的3R‑(吲哚‑3‑甲基)‑6R‑[4‑(Ala‑氨甲环酰氨基正丁基)]‑2,5‑二酮哌嗪。公开了它们的制备方法和其抗肿瘤、抗转移及抗炎作用，阐明了它们在制备抗肿瘤、抗转移及抗炎药物中的应用。

技术领域

本发明涉及3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Ala-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪。涉及它们的制备方法,涉及它们的抗肿瘤兼抗转移作用,涉及它们在制备抗肿瘤、抗转移及抗炎药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

技术背景

近年来多项流行病学及相关研究结果，已证实多种肿瘤的发生及发展与炎症有关，占所有肿瘤的15％左右，通过抑制慢性炎症，可降低癌前病变患者的癌症发病和(或)复发的风险。肺癌是目前最常见的恶性肿瘤，在我国肺癌的高发病率及高死亡率均位于恶性肿瘤首位，有90％的肺癌患者死于肿瘤转移而非死于原发瘤，此前，发明人曾公开S,S-,R,R-,R,S-和S,R-四种构型的的二酮哌嗪在0.5μM浓度可抑制HCCLM3(高转移人肝癌细胞)迁移和侵袭。后来发明人又公开R,R-构型的二酮哌嗪在最低有效剂量为5μmol/kg/天的剂量时可抑制C57BL/6小鼠的肿瘤向肺转移、抑制ICR小鼠的肿瘤增殖及对ICR小鼠具有抗炎作用。为了降低最低有效剂量，发明人对R,R-构型的二酮哌嗪的丁氨基展开了各种修饰。经过3年探索，发现用氨基酸L-Ala酰化R,R-构型的二酮哌嗪的4-氨基正丁基可使抗肿瘤、抗转移和抗炎的最低有效剂量降至0.5μmol/kg/天。最低有效剂量降低10倍表明，这种结构修饰有突出的技术效果。根据这些发现，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下面结构的3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(4-TXA(Ala)-氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪。

本发明的第二个内容是提供3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Ala-氨甲环酰氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪的制备方法,该方法包括：

(1)D-Trp-OBzl与Boc-D-Lys(Cbz)反应得到Boc-D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(2)冰浴下在氯化氢的乙酸乙酯溶液中(4M)Boc-D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl脱除Boc得到D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(3)Boc-D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在弱碱性环境下自动环合生成3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(1)；

(4)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(1)经催化氢解脱除苄氧羰基得到3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(2)；

(5)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(2)与Boc-氨甲环酸反应生成3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(3)；

(6)冰浴下在氯化氢的乙酸乙酯溶液中(4M)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(3)脱除Boc得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(氨甲环酸氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(4)；

(7)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(氨甲环酸氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(4)与Boc-L-Ala缩合得化合物3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Ala-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(5)；

(8)冰浴下在氯化氢的乙酸乙酯溶液中(4M)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Ala-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(5)脱除Boc得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Ala-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(6)。