[发明专利]一种3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种制备3‑乙氧基‑4‑羧基苯乙酸的方法。以二卤代物(Ⅳ)为起始原料，首先与金属镁反应制备双格氏试剂(Ⅴ)。双格氏试剂(Ⅴ)与过量的二氧化碳反应，随后酸性条件下水解，即制得3‑乙氧基‑4‑羧基苯乙酸(Ⅰ)。本发明的制备方法原料易得、无毒副作用、后处理简便，具有较好工业应用价值。

技术领域

本发明涉及精细化工中间体的制备方法，具体的说是一种合成3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的方法。

背景技术

3-乙氧基-4-羧基苯乙酸是合成口服降糖药物瑞格列奈(Repaglinide)的重要中间体，也被英国药典列为瑞格列奈杂质A。其结构如下式(Ⅰ)所示：

目前报道的3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法都是通过水解反应得到：

(1)专利CN 104628518A(2015.05.20)中公开了如下合成方法：

3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙腈(II)在碱性条件下发生酯基和腈基的同时水解反应，制得3-乙氧基-4-羧基苯乙酸(Ⅰ)。

(2)专利CN 101830796B(2015.02.18)和印度专利120/MUM/2007A(2008)以及期刊Synthetic Communications(2015),45(18),2092-2098、Journal of Pharmaceutical andBiomedical Analysis(2003),32,461-467中公开了如下合成方法：

4-羧甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(Ⅲ)在碱性条件下发生酯基的水解反应，制得3-乙氧基-4-羧基苯乙酸(Ⅰ)。

上述方法的原料II和Ⅲ都需要经过多步反应制备得到，例如J.Med.Chem.,1998,41(26),5219–5246和吉林大学自然科学学报(2000),(4):83-87都报道，以4-甲基水杨酸为起始原料，需要经过四步反应制备得到化合物II；需要六步反应制备化合物得到Ⅲ。而且，在化合物II和Ⅲ的合成路线中都需要剧毒使用物质氰化钠，操作危险，对环境危害大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以二卤代物为原料，通过双格氏试剂制备3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法，包括以下步骤：

(1)以二卤代物为起始原料，将二卤代物与金属镁在溶剂中反应制备双格氏试剂；

(2)将双格氏试剂与过量的二氧化碳反应，随后酸性条件下水解，即制得3-乙氧基-4-羧基苯乙酸；

其中，二卤代物(Ⅳ)、双格氏试剂(Ⅴ)和3-乙氧基-4-羧基苯乙酸(Ⅰ)的结构式如下式：

其中，X¹为Br或Cl，X²为Br或Cl。

具体为：以二卤代物(Ⅳ)为起始原料，首先与金属镁反应制备双格氏试剂(Ⅴ)。双格氏试剂(Ⅴ)与过量的二氧化碳反应，随后酸性条件下水解，即制得3-乙氧基-4-羧基苯乙酸(Ⅰ)，其步骤如下式：

具体地，上述步骤(1)中的二卤代物与镁的摩尔比为1:3-10。

具体地，上述步骤(1)中的溶剂为新蒸馏的无水乙醚、无水四氢呋喃中的一种或两种。也可以在步骤(1)中加入碘引发并催化格氏试剂的制备过程，碘与二卤代物试剂的质量比为1：1-500。