[发明专利]LDV修饰的S,R-七环醛，其合成,活性和应用

权利要求书

1.下式的(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-乙基-Leu-Asp-Val]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮，

2.权利要求1所述的(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-乙基-Leu-Asp-Val]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮的制备方法，该方法包括：

(1)将L-色氨酸苄酯在三氟醋酸的催化下与1,1,3,3-四甲氧基丙烷进行Pictet-Spengler缩合,得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(2)在甲醇溶液中1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在Pd/C催化下,与H₂反应脱去苄酯得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

(3)在二环己基碳二亚胺和N-羟基苯并三氮唑存在下,1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸在无水N,N-二甲基甲酰胺中进行分子间缩合,得到(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-二甲氧乙基-2-基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮；

(4)在冰醋酸、水和浓盐酸的存在下，加入(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-二甲氧乙基-2-基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮，酸解反应得到(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-羰甲基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮；

(5)以二环己基碳二亚胺和N-羟基苯并三氮唑为催化剂，采用液相缩合法合成HCl·Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(6)在氰基硼氢化钠存在的条件下，HCl·Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl和(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-羰甲基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮，发生氨化还原，得到(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-乙基-Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮；

(7)在甲醇溶液中，(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-乙基-Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮，pH＝13条件下，生成(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-乙基-Leu-Asp-Val]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮。

3.权利要求1所述的(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-乙基-Leu-Asp-Val]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮在制备抗静脉血栓药物中的应用。

4.权利要求1所述的(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-乙基-Leu-Asp-Val]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮在制备抗动脉血栓药物中的应用。

5.权利要求1所述的(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-乙基-Leu-Asp-Val]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮在制备GPIIb/IIIa拮抗剂中的应用。

6.权利要求1所述的(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-乙基-Leu-Asp-Val]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮在制备P-选择素拮抗剂中的应用。