[发明专利]IgD-Fc-Ig融合蛋白用于制备治疗急性淋巴细胞白血病药物的应用

说明书

本发明公开了IgD‑Fc‑Ig融合蛋白用于制备治疗急性淋巴细胞白血病药物的应用，其中IgD‑Fc‑Ig融合蛋白具有如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列。

技术领域

本发明涉及应用以IgD/IgDR为靶点，将人IgD-Fc段与人IgG-Fc段连接并合成的IgD-Fc-Ig融合蛋白治疗血液病领域，尤其涉及IgD-Fc-Ig融合蛋白用于治疗急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)药物的应用。

背景技术

急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)是常见的恶性肿瘤。近年来，随着联合化疗治疗水平的不断提升，ALL患者预后有所改善，但儿童患者死亡率仍高达20％，成人患者死亡率更是高达50％。其中急性T淋巴细胞白血病(T-cell acutelymphoblastic leukemia,T-ALL)是ALL中诊断难度较大、复发风险较高的一类，占所有儿童ALL患者的15％，占所有成人ALL患者的25％。恶性T淋巴系祖细胞、前体细胞在骨髓、胸腺内大量增生是T-ALL的重要特征，其临床表现包括白细胞增多及骨髓、淋巴结、中枢神经系统浸润等，T-ALL患者治疗后易复发是一个严峻的临床问题。目前，针对T-ALL的治疗策略包括联合化疗和造血干细胞移植(Hematopoietic cell transplantation,HCT)，但仍存在毒副作用大、耐药、易复发等问题。近年来，一些新型靶向药物被用于T-ALL的治疗，主要分为单抗类，如以CD52为靶点的阿伦单抗，以及各种信号转导抑制剂，如BTK抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂等。与传统化疗药物相比，该类药物选择性较高，但仍存在过度杀伤免疫细胞、易引发长期免疫抑制、恶性感染、诱发肿瘤等问题。因此，寻找理想的治疗靶点和研发新型药物仍是T-ALL治疗中的热点。发现特异性更高的T-ALL治疗靶点、探究T-ALL发病新机制、开发新型治疗药物具有十分重要的临床意义。

免疫球蛋白D(Immunoglobulin D,IgD)是一类免疫球蛋白亚型，IgD由两条相同的轻链和重链组成的单体，其结构包括了可变区(V)和恒定区(C)。IgD分为分泌型IgD(secreted IgD,sIgD)和膜结合型IgD(membrane IgD,mIgD)，结构上，mIgD比sIgD的C端多了跨膜区与胞内区。相关研究提示：IgD虽然体内含量很少，但在免疫系统中发挥重要的调控作用，如增强其他亚型的免疫球蛋白如IgM参与的保护性抗原反应；参与对抗外来病毒的入侵的粘膜免疫；参与记忆B细胞的生成与转化过程等。

IgD需要通过与特异性膜受体即IgD受体(IgD receptor,IgDR)结合发挥功能，相关实验证实，人外周血中T、B细胞及关节组织中成纤维样滑膜细胞表面都有IgDR表达，小鼠T细胞上也发现了IgDR的表达。人类IgDR分子量约为70kDa，但至今IgDR尚未被克隆，编码基因序列仍未知，但能通过玫瑰花结实验及基于荧光标记的流式细胞术对其进行间接检测。体外细胞实验和动物实验均发现：IgD与T细胞上IgDR结合可导致IgDR表达异常增加，但IgD/IgDR相关功能尚不明确，关于IgD/IgDR相关信号通路的研究也很少。

新近临床研究表明：在T、B淋巴细胞白血病患者体内，其他亚型的免疫球蛋白水平通常低于正常人，但IgD水平却明显高于正常人。申请人推测IgD/IgDR通路可能与淋巴细胞恶性增生疾病的发生发展密切相关，IgD/IgDR通路可能成为ALL中淋巴细胞恶性增殖相关疾病的新的治疗靶点，研发针对IgD/IgDR为靶点的药物可能成为高选择性治疗ALL的新策略。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种IgD-Fc-Ig融合蛋白用于制备治疗急性淋巴细胞白血病药物的应用。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是，IgD-Fc-Ig融合蛋白用于制备治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)药物的应用，IgD-Fc-Ig融合蛋白具有如SEQID NO.1所示的氨基酸序列。