[发明专利]吉非罗齐晶型Ⅰ的制备方法

说明书

本发明公开了一种吉非罗齐晶型Ⅰ的制备方法，包括以下步骤：1)、将吉非罗齐10g加入至20～50ml乙醇中，搅拌直至吉非罗齐溶解；2)、结晶，选择以下任一方式：方式一、将20±5ml水滴加至步骤1)所得的吉非罗齐乙醇溶液中，滴加完毕后，降温至10±2℃，搅拌1.5～2.5小时，过滤；方式二、将步骤1)所得的吉非罗齐乙醇溶液滴加至由12～15ml水和6ml乙醇所组成的混合溶剂中，滴加完毕后，降温至10～20℃，搅拌1～2小时，过滤；3)、将步骤2)过滤所得的滤饼于40±5℃真空干燥7～8小时，得吉非罗齐晶型Ⅰ。采用该方法制备吉非罗齐晶型Ⅰ收率高，并可显著降低企业环保压力。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及吉非罗齐晶型Ⅰ的制备方法。

背景技术

吉非罗齐(Gemfibrozil)，化学名2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯基氧基)-戊酸，结构如下：

吉非罗齐是氯贝丁酸脂类血脂调节药，治疗高脂血症，适用于严重Ⅳ或Ⅴ型高脂蛋白血症、冠心病、Ⅱb型高脂蛋白血症及其它血脂调节药物治疗无效者。

吉非罗齐合成方面国内外已经有多种工艺路线报导，ES545970、US3674838、CN1072823等文献均报导了合成方法。

关于吉非罗齐的晶型也有文献报道，专利EP0462066报道了一种无定型的制备方法，CN200810162023报道了用甲苯结晶得到晶型Ⅱ的制备方法。CN200810162024报道了采用丙酮-环已烷混合溶剂、石油醚或乙醇-环已烷混合溶剂结晶制备晶型Ⅰ的方法。

上述吉非罗齐晶型Ⅰ的制备方法具体为：将吉非罗齐加入到酮、醇等溶剂中(料液比为1:0.2～2)，加热回流搅拌至溶解；将所得的溶液于0～5℃的冰水浴中结晶；过滤，所得固体于40℃真空干燥8小时，得吉非罗齐晶型Ⅰ。该方法需要在0～5℃的冰水浴中结晶，采用酮、醇等溶剂，该方法收率低(收率约为60～70％)，产生三废量大。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的吉非罗齐晶型Ⅰ的制备方法，采用该方法收率高(≥81％)，并可显著降低企业环保压力。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种吉非罗齐晶型Ⅰ的制备方法，包括以下步骤：

1)、将吉非罗齐10g加入至25～50ml乙醇中，于20～60℃搅拌直至吉非罗齐溶解；得吉非罗齐乙醇溶液；

2)、结晶，选择以下任一方式：

方式一、

将20±5ml水滴加至步骤1)所得的吉非罗齐乙醇溶液中，滴加时间为60～90分钟；滴加完毕后，降温至10±2℃，搅拌1.5～2.5小时，过滤；

方式二、

将步骤1)所得的吉非罗齐乙醇溶液滴加至由12～15ml水和6ml乙醇所组成的混合溶剂中，滴加时间为60～90分钟；滴加完毕后，降温至10～20℃，搅拌1～2小时，过滤；

3)、将步骤2)过滤所得的滤饼于40±5℃真空干燥7～8小时，得吉非罗齐晶型Ⅰ。

作为本发明的吉非罗齐晶型Ⅰ的制备方法的改进：所述方式二中，水：乙醇＝2～2.5:1的体积比。

作为本发明的吉非罗齐晶型Ⅰ的制备方法的进一步改进：所述步骤1)的加热温度为30～50℃。

本发明制备的晶型Ⅰ，其粉末衍射图谱在2θ(°，±0.2)，6.33，11.54，11.87，12.71，13.83，15.03，16.66，17.12，17.39，17.99，18.29，18.80，19.12，19.77，21.95，23.25，24.25，25.15，26.94有特征衍射峰。差示扫描量热仪显示在60.8℃有吸收。