[发明专利]一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺

权利要求书

1.一种苯甲酸阿格列汀式的制备工艺，其特征在于： 以3-甲基-6-氯尿嘧啶为原料与2-氰基溴苄在碱性条件下发生亲核取代反应得到化合物2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(化合物1)，再与(R)-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应得(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(化合物2)，与苯甲酸成盐得到目标化合物苯甲酸阿格列汀(化合物3)。

2.以3-甲基-6-氯尿嘧啶与2-氰基溴苄为原料进行亲核取代反应，其中3-甲基-6-氯尿嘧啶与2-氰基溴苄的投料摩尔比为1.0：1.0~2.5，与碱性缚酸剂的投料摩尔比为1.0：0.5~2.0，反应温度为60~100℃，得到化合物2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(化合物1)。

3.其中溶剂为：异丙醇，乙醇，甲醇，四氢呋喃，甲苯，N-N二甲基甲酰胺，碱性缚酸剂为：三乙胺，Na2CO3，NaHCO3 。

4.由步骤（1）得到的2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(化合物1)与(R)-3-氨基哌啶二盐酸在碱性条件下发生取代反应，其中化合物（I）与(R)-3-氨基哌啶二盐酸的投料摩尔比为1.0：1.0~2.0，反应温度为65~95℃，时间为5-9小时，进过萃取调Ph值得到(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(化合物2)。

5.其中溶剂为：无水乙醇，二氯甲烷，纯化水，乙酸乙酯，DMSO；碱性试剂为：碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠；Ph调节剂为：浓盐酸，浓硫酸；Ph值调节范围为1~4.5。

6.由步骤（2）中所得的化合物2与苯甲酸成盐反应，其中化合物2与苯甲酸的投料摩尔比为1.0：1.0~2.0，反应温度为60~90℃，时间为3-8小时，进过重结晶得到目标化合物苯甲酸阿格列汀(化合物3)。

7.其中溶剂为：无水乙醇，甲醇乙酸乙酯，乙醚，N-N二甲基甲酰胺以及他们混合物。

8.根据权利要求书1所述的苯甲酸阿格列汀的制备工艺，其特征在于：步骤（1）中所述3-甲基-6-氯尿嘧啶与2-氰基溴苄的投料摩尔比为1.0：1.0~2.0，与碱性缚酸剂的投料摩尔比为1.0：0.5~1.5。

9.根据权利要求书1所述的苯甲酸阿格列汀的制备工艺，其特征在于：步骤（1）中所述亲核取代反应温度比为70~90℃。

10.根据权利要求书1所述的苯甲酸阿格列汀的制备工艺，其特征在于：步骤（2）中所述化合物（1）与(R)-3-氨基哌啶二盐酸的投料摩尔比为1.0：1.0~1.5。

11.根据权利要求书1所述的苯甲酸阿格列汀的制备工艺，其特征在于：步骤（2）中所述取代反应反应温度为75~85℃，时间为6-8小时，Ph值调节范围为1~4.0。

12.根据权利要求书1所述的苯甲酸阿格列汀的制备工艺，其特征在于：步骤（3）中所述化合物2与苯甲酸的投料摩尔比为1.0：1.0~1.5。

13.根据权利要求书1所述的苯甲酸阿格列汀的制备工艺，其特征在于：步骤（3）中所述成盐反应温度为70~80℃，时间为5-7小时。