[发明专利](R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法

说明书

本发明提供了一种(R)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸酯的制备方法，通过双相萃取的方式，先采用水将产物从反应体系溶剂中萃取出来，进入水相，再采用二氯甲烷将产物又从水中萃取进入二氯甲烷相中，从而在不能结晶的情况下很好的纯化(R)‑4‑羟基‑2‑氧‑1‑吡咯烷乙酸酯。该方法原料价廉易得，未使用毒性较大的原料或溶剂，对操作人员安全性好，且不需要大型设备，工业生产顺应性好。

技术领域

本发明涉及(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯，具体涉及一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法。

背景技术

(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯是合成(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺(CAS号为68252-28-8)的重要中间体。(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯结构如下(R₂为C₁-C₆的烷基)：

在未发现(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺具有镇静、抗癫痫活性之前，本行业技术人员普遍认为4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的左旋体更适合开发成促智药物，而把右旋体(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺当做杂质来处理，因而对(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺合成方法研究较少。相应地，其中间体(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的合成方法也少有研究。中国专利CN105330582A公开了一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的合成方法，该方法以R-4-氯-3-羟基丁酸酯为起始原料，进行叠氮化反应，然后叠氮还原，与卤代乙酸酯进行缩合，再关环，得到(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯，然后氨解得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺。由于该路线的中间产物均是油状物，无法有效结晶，所以(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的纯度对终产物(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺收率与纯度的影响就比较大。而反应过程中会产生大量的有机杂质和无机盐，如何在反应体系中将(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯有效分离而提高产物的纯度就成为了生产实际中的重要难题。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，该方法制备的(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯纯度高，作为药物中间体，很适合下游产物的生产，同时工艺简单，经济效益高，适合工业化大生产。

除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。

本发明的目的是这样实现的：

本发明(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，其特征在于，采用以下路线制得：

其中，R₁为C₁-C₆的烷基，R₂为C₁-C₆的烷基。

制备过程为:

以醋酸丁酯，甲苯，DMF，DMSO中的一种或几种混合为反应溶媒，在60～133℃条件下反应3.5～7小时，然后在反应液中加入水，用水将产物从反应体系中萃取出来，产物进入水相，再用二氯甲烷将产物又从水相中萃取进入二氯甲烷相中，然后浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯。

对于上述反应体系中产生大量有机杂质和无机盐而导致(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯难以有效分离的问题，发明人经过了大量的实验，兼顾经济性与可操作性，最终开发出了水与二氯甲烷组合而形成的双相萃取方式，既保证了终产物的收率与纯度，又实现了反应过程的安全性、可经济性，还成功避免了高毒性的试剂或溶剂，以及避免了过柱、离子交换等难以工业化的操作步骤，实现了目标产物(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的高效分离。