[发明专利]肝素二糖接枝硫酸化聚甲基丙烯酰乙醇胺的用途

说明书

本发明属于生物医用材料领域，具体公开了一种肝素二糖接枝硫酸化聚甲基丙烯酰乙醇胺的用途，所述肝素二糖接枝硫酸化聚甲基丙烯酰乙醇胺对MCF‑7细胞展出出较高的毒性，对MCF‑7展现出高选择性和效率的潜力。

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及肝素二糖接枝硫酸化聚甲基丙烯酰乙醇胺的用途。

背景技术

超过90％癌症患者的死因是癌症转移扩散，抗转移的方法已经成为了癌症治疗研究中的一个重要的方向，可是到目前为止，很少有研究在化学疗法或免疫疗法抗转移领域得到重大突破。寻找能够抑制肿瘤转移关键步骤的治疗方法仍然是非常重要的。

肝素是一种传统的抗血栓药物，在近期的研究中，同样也被应用于通过多种途径对抗动物模型和临床研究中的晚期癌症转移。总体而言，肝素已经成为了了一种有发展潜力的抗转移药物。然而，肝素由于其异质的结构组成具有难以评估的生物活性，这增加了它造成副作用的风险。

近期，一系列使用寡糖接枝聚合骨架来合成的含糖高分子，提供了一种新的思路来改善肝素类似物的均质性。相比天然多糖，这类高分子经过理性设计，包含了可调控的结构，能够通过“糖簇效应”增强其活性。一些此类含糖高分子已经被证明拥有与天然多糖类似或更强的抗凝血，抗炎，与感冒病毒结合，抗阿尔兹海默综合症的活性。这说明肝素类似物含糖高分子在抗肿瘤应用方面拥有巨大的潜力。

另一方面，在治疗药物或生物材料的发展过程中，不显著增加毒性的前提下提高活性是主要的研究方向。从这个角度来说，肝素类似物含糖高分子合理设计的主要挑战是所选择的高分子材料和接枝寡糖需要同时具有高度生物相容性。更详细的来说，除了低细胞毒性以外，这种高分子的设计还需要包括以下几点：(1)主链像肝素一样具有高度灵活性和水溶性；(2)主链的化学结构有利于寡糖的接枝反应；(3)根据生物安全性的标准来选择接枝的寡糖类型。

聚氨乙基甲基丙烯酸酯(PAMA)作为一种易于水溶的阳离子聚合物，可以使用原子转移基聚合(ATRP)方法来可控聚合。大多数此类制备聚合物在体内药物/疫苗传递和肿瘤模型的研究中，都表现出很小的细胞毒性。另一方面，天然肝素二糖的安全性早已被证实超过80年。研究说明相比起化学方法合成的寡糖，天然来源的肝素二糖降低了实际应用中的安全风险。因此我们提出了一种新的策略——将酶解得到的天然肝素二糖连接到PAMA骨架上，凭借更为类似肝素的结构，使该种肝素类似物含糖高分子获得更多的生物活性增强。

发明内容

针对现有问题的不足，本发明的目的是提供肝素二糖接枝硫酸化聚甲基丙烯酰乙醇胺的用途，本发明研究结果表明，肝素二糖接枝硫酸化聚甲基丙烯酰乙醇胺(SGPHD)对MCF-7细胞展现出较高的毒性，对MCF-7展现出高选择性和效率的潜力，从而为肝素制备治疗抗乳腺癌药物提供支持。

本发明解决其技术问题采用的技术方案是：

肝素二糖接枝硫酸化聚甲基丙烯酰乙醇胺在制备治疗抗乳腺癌药物中的用途。

优选的，所述抗乳腺癌药物是以肝素二糖接枝硫酸化聚甲基丙烯酰乙醇胺为活性成分，加上药学上可以接受的辅料制备而成。

上述肝素二糖接枝硫酸化聚甲基丙烯酰乙醇胺，通过联用过量肝素酶Ⅰ、肝素酶Ⅱ和肝素酶Ⅲ，将天然肝素完全降解，分离制备得到天然二糖，将二糖接枝在特定分子量的聚甲基丙烯酰乙醇胺长链上，加以硫酸化，即得。

上述肝素二糖接枝硫酸化聚甲基丙烯酰乙醇胺的制备方法，包括如下步骤：

(1)肝素二糖的制备与分离：首先加入过量肝素酶Ⅰ、肝素酶Ⅱ和肝素酶Ⅲ将天然肝素完全酶解；然后利用G25、强阴离子色谱交换柱、G10凝胶脱盐得肝素二糖；

(2)聚甲基丙烯乙醇胺的合成：以乙醇胺盐酸盐、甲基丙烯酰氯为原料，合成甲基丙烯乙醇胺单体，再利用RAFT反应制备特定分子量的聚甲基丙烯乙醇胺；