[发明专利]一种抗肿瘤化合物及其合成方法和应用

说明书

本发明提供了一种抗肿瘤化合物，化学名称为5‑溴‑2‑羟基间苯二甲醛二［（1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑2‑基）腙］；所述抗肿瘤药物可用于制备抗肿瘤有关疾病的药物，如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、肝癌的药物。本发明提供了一种全新的小分子抗肿瘤药物，对多种肿瘤细胞株均有活性，具有明显的抗肿瘤活性，而且安全性好。

技术领域

本发明属于抗肿瘤生物制药技术领域，具体涉及一种苯二甲醛二苯并咪唑基腙类化合物，可用于治疗多发性骨髓瘤、淋巴系统肿瘤、肝癌、肺癌等多种癌症与肿瘤。

背景技术

癌症是严重威胁人类生命和社会发展的重大疾病，近几十年来，随着疾病的转变和人口老龄化趋势，我国癌症负担日益增加，癌症防治面临严峻的形势。我国三次全国范围内死因调查数据显示，近30年，中国癌症在死因中的构成比由20世纪70年代的10.13%上升至22.32%，死亡率由73.99/10万上升至135.88/万。在城市地区，癌症列居全死因的第二位。常规治疗手段如手术切除、放疗和化疗等手段较多应用于肿瘤治疗中，但目前这些手段在治疗肿瘤中有其局限性，且很难彻底治愈肿瘤，尤其是一些转移型恶性肿瘤。因此，肿瘤学是制药业中规模最大，增长最快的市场之一；市场在全球范围内不断扩大，对更有效且耐受性更好的癌症疗法的需求也越来越高。

多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性增殖性疾病，其特征是骨髓微环境中恶性浆细胞克隆性增生，血液或尿中存在单克隆蛋白，并伴随器官功能障碍。对于初治的MM患者，只要其年龄小于65岁，最好的一线治疗方案仍然是大剂量化疗后进行造血干细胞移植，移植前行3-4个方案的诱导治疗。诱导治疗方案则首选含硼替佐米为主的方案，这种蛋白酶体抑制剂不仅能抑制骨髓瘤细胞存活，还可抑制肿瘤生长、转移及血管新生。来那度胺作为第二代免疫调节剂，2008年被批准用于MM的治疗，与沙利度比较，其神经毒性较轻，无论是用于初治患者还是复发患者均有一定的疗效。除此之外，还有许多新药的研发，如新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC）伏林司他（vorinostat），法尼基转移酶抑制剂、蛋白酶B（AKT）抑制剂、苯达莫司汀、抗CS1单克隆抗体等。虽然现有的技术有段能够抑制/缓解某些MM的患者，但是患者最终仍然会进入复发/难治阶段，目前为止，MM仍是一种恶性浆细胞肿瘤。所以，开发新的有效的抗骨髓瘤药物意义重大。

淋巴瘤是一类起源于淋巴造血系统的单克隆增殖性疾病，分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。NHL在过去30年间，发病率以每年3%-5%的速度递增，世界范围内其发病率增长约1倍，在我国男性常见恶性肿瘤中居第8位，是增长速度最快的常见恶性肿瘤之一。而在淋巴瘤的治疗中包括许多新的治疗手段，如CD20单克隆抗体、酪磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂、氨酸激酶抑制剂（如依鲁替尼）、组蛋白去乙酰化酶（如西达本胺）等，尤其是免疫检查点抑制剂，如程序性受体死亡蛋白1抑制剂（PD-1单克隆抗体）的研发开启了淋巴瘤治疗的新时代。这种抑制剂可以重新激活肿瘤特异性T细胞，特别是被程序性死亡受体-配体1（PD-L1）和程序性死亡受体-配体2（PD-L2）抑制的T细胞，这些激活的细胞毒性T细胞便会杀灭肿瘤细胞。但某些高度侵袭性恶性淋巴瘤，如结外NK/T细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤，传统治疗疗效差，患者预后差。因此开发新的药物治疗Burkitt's淋巴瘤，NK细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤药物迫在眉睫。

肝癌和肺癌均是常见的实体瘤，化疗是治疗这两类肿瘤的基本手段之一，检查点阻断药物的应用是的晚期肺癌的生存时间有一定程度的延长，但疗效有限。目前治疗肝癌以及肺癌的靶向药物临床疗效也非常有限。因此，继续开发抗肝癌和肺癌的药物意义重大。

目前临床上常用的蒽环类抗肿瘤药物如阿霉素，抗瘤谱较广，可广泛用于肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等的化疗。但同时它的毒副作用也有很多，包括消化道、心脏的不良反应及骨髓抑制等。因此，需要合成筛选新的安全性更高的小分子抗肿瘤药物。

发明内容

针对目前小分子抗肿瘤药物安全性差等问题，本发明提供一种新的小分子抗肿瘤药物，对多种肿瘤细胞株均有活性，具有明显的抗肿瘤活性，而且安全性好。