[发明专利]一种经修饰的抗HIV多肽及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种经修饰的抗HIV多肽。具体而言，在C34多肽的N端、C端或第10位添加半胱氨酸，并通过Michael加成反应将具有马来酰胺修饰的糖基或聚乙二醇基团偶联至该半胱氨酸，对C34多肽进行糖基化修饰或PEG化修饰。该经修饰的C34肽具有明显增加的水溶性和大鼠血浆半衰期，且仍具有抗HIV病毒活性。本发明还涉及该经修饰的抗HIV肽的制备方法及用途。

技术领域

本发明属于生物制药领域，涉及一种经修饰的抗HIV多肽及其制备方法和用途。

背景技术

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的具有极高致死率的疾病，给人类生命健康安全造成极大威胁。自1981年首次被发现以来，其防治一直没能获得有效的解决。目前在全球范围内艾滋病已经呈现出了爆发性流行的趋势。据我国卫生部统计估算，截至2011年底，中国存活艾滋病病毒携带者和艾滋病病人(PLHIV)已达到78万人(62～94万人)。由于该病毒的高突变率，目前尚未寻找到有效的防治疫苗。

目前上市的HIV治疗性药物多为针对病毒逆转录酶、整合酶、蛋白酶等的一些小分子酶抑制剂。由于HIV的超高突变率，这些小分子特效药物正在逐渐退化为常效、甚至无效药物。近年来，随着HIV入侵宿主细胞分子机制的逐步阐明，抑制该过程的多肽药物逐渐成为艾滋病防治领域的研究热点。这类多肽药物例如第一代侵入抑制剂C34和T20，其作用机理在于可特异性结合HIV囊膜上的融合蛋白，从而抑制病毒进入宿主细胞。T20是迄今为止市场上惟一的侵入抑制剂类药物，自2003年上市至今已在艾滋病治疗中占有不可替代的位置。但是近年来T20耐药毒株频繁出现，导致该药对某些病毒低效甚至无效。因此，获得新型且长效的HIV抑制多肽对于艾滋病的防治具有重要的意义。

一种全新药物的开发需付出很长的时间和很高的成本，且成功率较低，而对现有药物进行结构改造和结构修饰是得到新药的一个重要途径，这一途径成功率高，还可一定程度上改善药物的性质，提高药效，同时达到对原始药物优化的目的。C34是一种比T20活性更强的抗HIV多肽，但其极差的水溶性使得该多肽未能成为临床药物。本发明提出对C34进行修饰，来获得水溶性获得改善且可有效抑制HIV的新型抗HIV多肽。

发明内容

在第一方面，本发明提供了一种经修饰的C34肽，所述经修饰的C34肽具有式I的结构：

Ac-B_pWMEWDREINN_cB_dYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLB_q-NH₂式I；

式I中，c为0或1；d为0或1；p为0或1；q为0或1；c和d不同时为0；p、q和d不同时为0；Ac表示式I肽链的N端带有乙酰化修饰；NH₂表示式I肽链的C端带有酰胺化修饰；B为式II的基团

式II中，Z为半胱氨酸，所述半胱氨酸通过酰胺键与式I肽链中的氨基酸相连；Y为式III或式IV的基团：

mPEG式IV；

式III中，R为吡喃糖基，a和b各自独立地为大于零的整数；

式IV中，m为甲氧基，所述甲氧基连接于PEG连接有N-取代的马来酰胺的相对一端。

在第二方面，本发明提供了制备如第一方面所述的经修饰的C34肽的方法，所述方法包括：

(1)提供式V以及式VI的化合物

Ac-Z_pWMEWDREINN_cZ_dYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLZ_q-NH₂式VI；