[发明专利]一种片段法合成戈舍瑞林的方法

说明书

本发明公开一种片段法合成戈舍瑞林的方法，本发明的技术方案包括以下步骤：先分别合成第一片段H‑Arg‑Pro‑Azagly‑NH₂和第二片段Pyr‑His‑Trp‑Ser‑Tyr‑D‑Ser(tBu)‑Leu‑OH，将第一片段和第二片段在偶联剂条件下偶联得到戈舍瑞林粗品，经过纯化和冻干得到戈舍瑞林纯品。本发明反应操作简单，后处理方便，无需催化还原，收率高，成本低等特点，具有可观的实际应用前景，可适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种多肽的制备方法，具体涉及一种片段法合成戈舍瑞林的方法。

背景技术

戈舍瑞林是一种合成的具有十肽结构的促黄体生成素释放激素的类似物，英文名：Goserelin，化学名：Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH₂，分子式：C₅₉H₈₄N₁₈O₁₄，分子量：1269.4，上市药物中戈舍瑞林以醋酸盐形式存在。

戈舍瑞林长期使用可抑制垂体的促黄体生成激素的分泌，从而引起男性血清睾酮和女性血清雌二醇的下降，从而使激素敏感性肿瘤萎缩。可用于激素治疗的前列腺癌及绝经前及围绝经期的乳腺癌，也可用于子宫内膜异位症的治疗，如缓解疼痛并减少子宫内膜损伤。

与其它瑞林类药物相比，戈舍瑞林具有两个明显特征：第一是肽链碳端含有一个Azagly-NH₂(NH₂NHCONH₂)基团；第二是6位D-Ser上带有tBu保护基。这两个特征导致戈舍瑞林很难通过传统的Fmoc逐步法固相合成策略来合成，为戈舍瑞林的合成提高了难度。

现有的戈舍瑞林合成方法主要通过氨基酸侧链选择性保护或者片段法两种。专利CN102653555A以Sieber树脂作为固相载体，依次与N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯，水合肼反应得到Azagly-Sieber树脂，然后固相逐步法偶联得到Pyr-His(Trt)-Trp-Ser(Trt)-Tyr(Bzl)-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(NO₂)-Pro-Azagly-Sieber Resin。通过低浓度TFA切割树脂，钯碳氢化除去Bzl，NO₂保护基，得到戈舍瑞林粗品。这种方法需要使用的Sieber树脂和钯碳价格较贵，不利于工业大生产。

专利CN101759777A，CN105884865A和CN104910257A采用片段法偶联得到戈舍瑞林。专利CN101759777A采用纯液相5+5片段缩合法。该路线中，首先通过液相合成分别得到Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-OH片段和H-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH₂片段，然后在氯甲酸叔丁酯条件下缩合得到戈舍瑞林。其中H-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH₂片段由Z-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(NO₂)-Pro-Azagly-NH₂在钯碳条件下反应4天得到。纯液相合成法虽然也能得到目标产物，但反应步骤较多，洗涤旋蒸等操作繁杂，同时硝基氢化还原步骤所需时间较长，不适用于大规模生产。