[发明专利]增加氰基苯胺基取代喹唑啉类化合物的生物活性及其应用

说明书

本发明涉及增加的生物活性的化合物，特别涉及到增加的抗胃癌、皮肤癌、食管癌、宫颈癌、卵巢癌、白血病、骨髓瘤、肝癌、喉癌、直肠癌、结肠癌、人退行性癌细胞、甲状腺癌、胰腺癌、白血病、肾癌、黑色素瘤及其白癜风治疗、皮炎治疗、抗艾滋病、免疫抑制活性之类的药物活性的化合物。具体来讲本发明涉及到一种具有结构(Ⅰ)的氰基苯胺基取代喹唑啉类化合物，从而增加所述化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物的生物活性。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类氰基苯胺基取代的喹唑啉化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、含有该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的增加生物活性及其在药物中的应用。该类化合物或其药学上可接受的盐对多种实体肿瘤细胞增殖具有较好的抑制活性，未来有可能作为治疗药物得已应用。

背景技术

临床上，恶性肿瘤是一类以细胞增殖失控和分化异常且极易发生转移为特征的常见类疾病，其发病率及致死率均较高，成为严重威胁人类生命健康的重大疾病之一。手术治疗、放疗和化疗是目前临床治疗恶性肿瘤的常用传统方法，在临床治疗过程中，这些方法均具有一定的疗效，但是其副作用较大，对病患伤害较大，使生存质量大幅下降。传统的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，其中大多数是非选择性的，毒副作用大，易产生耐药性。确切的特异性作用靶点的发现对于抗肿瘤药物的研发至关重要，受体酪氨酸蛋白激酶在恶性肿瘤致病机理中具有极其重要的作用，具有特异性的PTK抑制剂作为抗肿瘤治疗药物的研究与开发是当前生物和药物化学领域的热点话题之一。

研究发现，实体瘤的发病率在恶性肿瘤中占绝大多数，其发生发展以及侵袭与转移均与EGFR密切相关。以EGFR为药物作用靶点，对恶性肿瘤进行靶向分子治疗，可以提高临床治疗的特异性和选择性，同时降低毒副作用，被公认为是治疗恶性肿瘤的希望之星。EGFR是一种具有胞质区域的跨膜糖蛋白，属于酪氨酸蛋白激酶受体家族，与细胞信号转导密切相关，可以活化多个重要的下游信号级联，影响细胞的生长、增殖和分化等一系列活动。临床研究表明，EGFR广泛分布于人体各组织的细胞膜上，在多种肿瘤细胞中均表达或高表达，包括乳腺癌、头颈部癌、胃癌、结肠癌、食管癌、膀胱癌、肾癌、胰腺癌和卵巢癌等。EGFR的激活与恶性肿瘤的发生和生长密切相关，包括肿瘤细胞的增殖、细胞凋亡的抑制、细胞新生血管的生成和肿瘤细胞的浸润与转移等。目前，用于攻击恶性肿瘤中EFGR的手段主要有两种，其一为针对受体胞外配体结合区域，中和或阻止配体与受体的结合，从而阻断下游信号转导；其二为作用于受体胞内酪氨酸激酶区域的EGFR-TK抑制剂，该类抑制剂具有高效性和特异性，体内的抗肿瘤治疗效果为其临床研究铺平了道路。基于目前的研究成果，进一步探寻和研究EGFR-TK的抑制剂将是未来有效抗肿瘤新药研发的重要策略。

喹唑啉类化合物的药物开发引人关注，我们近期研究发现氰基苯胺基喹唑啉类化合物具有一些新的生物活性和潜在应用价值，不仅具有较高的肿瘤治疗活性，还有皮肤病的良好治疗作用。

发明内容

本发明的目的在于提供氰基苯胺基喹唑啉类化合物用于某些抗癌治疗药物和治疗白癜风皮肤病的药物和临床应用。

本发明公开了一种涉及如下结构(Ⅰ)的氰基苯胺基喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、含有该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在药物治疗中的应用。

根据本发明提供的式(Ⅰ)所示喹唑啉类化合物：

其中：氰基(CN)为2-氰基，3-氰基，4-氰基；

其中：X为H，F，Cl，Br，CF₃

其中R为二甲氨基、二乙胺基、羟乙基甲氨基、二羟乙基氨基、苄基甲氨基、苄基羟乙基氨基、吡咯烷基、N-吗啉基、哌啶基、4-甲基哌啶基、4-羟基哌啶基、4-羟甲基哌啶基、2-羟乙基哌啶基、4-乙氧羰基哌啶基、4-苯基哌啶基、四氢异喹啉基、4-二甲氨基哌啶基、4-哌啶基哌啶基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-羟乙基哌嗪基、4-吡啶基哌嗪基。