[发明专利]一种2-芳基-4-喹诺酮衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种2‑芳基‑4‑喹诺酮衍生物及其制备方法和应用，该2‑芳基‑4‑喹诺酮衍生物的结构如式(I)所示，式(I)中，R¹独立地选自H、C₁～C₅烷基、卤素或C₁～C₅烷氧基中的一个或者多个，R²独立地选自H、C₁～C₅烷基、CF₃、卤素或C₁～C₅烷氧基中的一个或者多个。试验结果表明，本发明的2‑芳基‑4‑喹诺酮衍生物具有较好的抑菌活性，可以作为一种抗菌剂进行使用。

技术领域

本发明属于有机合成及其应用领域，具体涉及一种2-芳基-4-喹诺酮衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

喹诺酮类药物是近年发展迅速的人工合成抗菌药，具有抗菌谱广、抗菌作用长、有较长PAE、口服吸收好、组织浓度高、与其他药物之间无交叉耐药性及不良反应相对少的优点，广泛应用于临床。喹诺酮类药物是一种有效的核酸合成抑制剂，作用的靶酶是敏感细菌的DNA回旋酶(DNA gyrase)，能与DNA回旋酶亚基A结合，通过形成药物-DNA-酶复合物而抑制酶反应，从而抑制回旋酶对DNA的断裂和再连接的功能，干扰DNA超螺旋结构的解旋，阻止DNA的复制和mRNA的转录而导致细菌死亡，呈现杀菌作用，故在分类上属慢效杀菌剂。代表性的喹诺酮包括萘啶酸、西诺沙星、诺氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、斯帕沙星、加替沙星、格帕沙星、曲伐沙星、莫西沙星、吉米沙星等。

喹诺酮类药物的结构如式(I)所示，喹诺酮类化合物的母核的来源依赖于人工合成，传统合成方法主要为取代芳胺与EMME缩合后成环；经苯环的亲核取代反应成环；经迪克曼缩合反应成环等。

最近，2-芳基-4-喹诺酮及其衍生物已经成为一系列疾病潜在的候选治疗药物，显示出抗疟疾性，抗病毒性和组织蛋白酶抑制剂活性，可以作为抗血小板抗体，抗糖尿病药物的黄嘌呤氧化酶活性检测剂，并具有积极的心脏作用。(T.Osawa,H.Ohta,K.Akimoto,K.Harada,H.Soga and Y.Jinno,4(1H)quinolone Derivatives,Eur.Pat.,0 343 574,1994.)

而2-芳基-4-喹诺酮及其衍生物在生物学上的特殊作用使其制备需要更加有效的合成策略。各种2-芳基-4-喹诺酮的合成途径得到了发展，比如Conrad–Limpach(A.Romekand T.Opatz,Eur.J.Org.Chem.,2010,5841)和Niementowski.(F.R.Alexandre,A.Berecibar and T.Besson,Tetrahedron Lett.,2002,43,3911)报道的方法。这些方法普遍集中精力于胺和羧酸衍生物的缩合反应，再经环化步骤生成2-芳基-4-喹诺酮。然而大多数方法都存在着诸多局限性，需要苛刻的反应条件，如高温和添加强酸强碱等，这都显著地限制了底物的范围。随后的研究采用了过渡金属催化剂来合成该类化合物。如钯催化的羰基化反应(V.N.Kalinin,M.V.Shostakovsky and A.B.Ponomaryov,Tetrahedron Lett.,1992,33,373)，钛促进的还原偶联(A.Furstner,A.Hupperts,A.Ptock and E.Janssen,J.Org.Chem.,1994,59,5215.)和钌催化的还原反应等。(S.Tollari,S.Cenini,F.Ragainiand L.Cassar,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1994,1741.)