[发明专利]色酮拼接3-羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种色酮拼接3‑羟甲基氧化吲哚衍生物，本发明由相应的靛红1与二氢色酮2先发生Knoevenagel缩合反应，生成中间体3，然后中间体3与福尔马林中甲醛发生1,3‑氢迁移反应和羟甲基化反应，生成最终产物色酮拼接3‑羟甲基氧化吲哚衍生物，该类骨架包含色酮骨架和3‑羟甲基氧化吲哚骨架；色酮拼接3‑羟甲基氧化吲哚衍生物的合成是潜在的药物分子中间体或和药物类似物，具有极其重要的研究意义。本发明发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在水相中进行,无催化剂绿色反应，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。本发明发现该物质具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其是一种色酮拼接3-羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法及应用。

背景技术

把具有生物活性天然产物骨架拼接到具有生物活性其他天然产物骨架中在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域。(1)、3-季碳氧化吲哚化合物是广泛存在多重药物活性分子中，具有消炎、抗肿瘤、抗氧化等生物活性(如附图1所示)。(2)、色酮架化合物来源于天然产物活性成分,具有多重药物活性。鉴于色酮架化合物和3-季碳氧化吲哚具有多重生物活性(如附图1所示)。因此，把色酮骨架拼接到3-季碳氧化吲哚类化合物中，合成一系列新的潜在多活性骨架的化合物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对多靶点多用途药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值(如附图1所示)。

特别强调的是，本发明所合成的色酮骨架拼接3-季碳氧化吲哚化合物，也是一种既含有色酮类骨架，也含有3-季碳氧化吲哚骨架。在自然界中，3-季碳氧化吲哚生物碱属于极其丰富的天然产物库，但是自然界化合物中，没有一例含有色酮骨架的3-季碳氧化吲哚骨架的天然拼接产物。因此，本发明合成一系列新的潜在多活性骨架的色酮拼接3-羟甲基氧化吲哚衍生物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对多靶点多用途药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。

此外,在复杂分子的合成中，季碳中心的构建，一直是有机合成中的一个重大挑战。

发明内容

本发明的目的是：提供一种色酮拼接3-羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法，它是一类重要的医药中间体和药物类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。

本发明是这样实现的：色酮拼接3-羟甲基氧化吲哚衍生物，该化合物具有如下通式(I)的结构：

式中，R₁为甲基、苄基、乙基或苯基；R₂为氢、卤素或甲基，R₃为氢或卤素。

靛红1与二氢色酮2先发生Knoevenagel缩合反应，生成中间体色酮拼接的3-烯基氧化吲哚3，然后中间体色酮拼接的3-烯基氧化吲哚3在无催化剂和高温条件下，与福尔马林在水中进行1,3-氢迁移和羟甲基化反应，获得色酮拼接3-羟甲基氧化吲哚衍生物4。

在水中进行反应时，加入福尔马林做羟甲基化试剂，福尔马林的加入量是色酮拼接的3-烯基氧化吲哚3摩尔量的2个当量至10个当量。

色酮拼接的3-烯基氧化吲哚3在无催化剂和福尔马林在水中进行1,3-氢迁移和羟甲基化反应的温度为60-100℃，反应时间10-36小时。

本发明的反应原理如下：

其中，R₁，R₂，R₃如上所述。