[发明专利]一种白皮杉醇的合成方法

说明书

本发明以3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛为起始原料，经wittig反应生成3‑羟基‑4‑甲氧基苯乙烯，3‑羟基‑4‑甲氧基苯乙烯与3,5‑二甲氧基溴苯经Heck反应得到E‑3‑羟基‑3＇，4，5＇‑三甲氧基二苯乙烯，E‑3‑羟基‑3＇，4，5＇‑三甲氧基二苯乙烯再经脱甲基化得到目标产物白皮杉醇。采用Heck反应作为二苯乙烯母核的构建，能得到单一构型的目标产物，起始原料廉价易得，操作简单，条件温和，收率较高。

技术领域

本发明属于合成领域，特别涉及一种白皮杉醇的合成方法。

背景技术

白皮杉醇是天然提取物芪类物质的一种，是白藜芦醇3位羟基化类似物，在葡萄、蓝莓、百香果、甘蔗等植物中均发现白皮杉醇的存在。药理学研究显示白皮杉醇有许多的药理活性，有抗癌、抗细胞增殖、抗炎、免疫调节抗脂质氧化、抗菌等多种药理活性。研究表明，白皮杉醇还是良好的抗氧化剂和心血管保护剂。随着开发的不断深入，白皮杉醇在保健品、化妆品以及药品等领域得到广泛的应用和认可。

目前白皮杉醇主要来源于植物提取。该方法成本较高，对环境不友好且收率很低。因此，人工合成的研究成为当今世界关注的重点。白皮杉醇的合成关键主要是两个苯环的偶联反应，即二苯乙烯骨架的合成。此外还要考虑到顺反异构的问题。目前二苯乙烯骨架的构建主要有Wittig(维蒂希)反应，Wittig-Horner(维蒂·霍纳)反应，Perkin(普尔金)反应等。

白皮杉醇的化学合成研究方法较少，主要是以李晓霞，晏日安，段翰英.白皮杉醇的合成[J].《精细化工》2011年5期中利用Wittig-Horne反应合成白皮杉醇，其合成路线为：

该合成路线起始原料昂贵且合成过程中使用了有毒物质PBr₃，遇水猛烈反应生成溴化氢和亚磷酸，放出刺激性蒸气并引起腐蚀性灼伤。蒸气与液体能严重刺激眼睛、黏膜、皮肤和呼吸系统，造成灼伤，经常吸入低浓度蒸气能损害呼吸道。且存在后处理复杂，收率较低等缺点。因此寻求一种简便的合成方法成为了重中之重。

发明内容

为了克服现有白皮杉醇的获取方法中，存在生物提取难以满足市场需求，成本较高，对环境不友好且收率很低，化学合成操作复杂，后处理困难，目标产物结构不单一的缺点。

本发明使用廉价易得的起始原料，通过Heck反应完成二苯乙烯母核的构建，从而得到单一的反式构型白皮杉醇，具有较好的发展前景。

以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(2)为起始原料，经wittig(维蒂希)反应生成3-羟基-4-甲氧基苯乙烯(3)，(3)与3,5-二甲氧基溴苯经Heck(赫克)反应得到E-3-羟基-3＇，4，5＇-三甲氧基二苯乙烯(4)，(4)再经脱甲基化得到目标产物(1)。

其合成路线如下：

具体合成工艺步骤为：

(1)3-羟基-4-甲氧基苯乙烯的合成

在圆底烧瓶中加入3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，加入50mL四氢呋喃将其溶解，然后再加入叔丁醇钾，最后再加入甲基三苯基溴化膦，加热反应后经TLC检测，反应结束。冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，最后用无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色油，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:30，1L)纯化得到白色固体物质3-羟基-4-甲氧基苯乙烯(3)。

其中，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，叔丁醇钾和甲基三苯基溴化膦的摩尔比为：1：2.0-4.0：2.0-4.0，反应温度：60-80℃，反应时间：5-8h。

(2)E-3-羟基-3＇，4，5＇-三甲氧基二苯乙烯的合成