[发明专利]一类可抑制PIM1激酶活性的4－（2H－苯并吡喃－3－基）－2－乙烯基噻唑类化合物及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一类可抑制PIM1激酶活性的4‑(2H‑苯并吡喃‑3‑基)‑2‑乙烯基噻唑类化合物及其应用。该类化合物结构如通式(I)所示，其中R₁代表C4‑C7的环烷基、苯基或取代苯基，R₂代表C1‑C10的烷基、羟基、羟烷基、卤素、卤代烷基、氰基。该化合物可用于制备PIM1激酶抑制剂，为制备靶向抗肿瘤药提供了更多选择。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一类可抑制PIM1激酶活性的4-(2H-苯并吡喃-3-基)-2-乙烯基噻唑类化合物及其应用。

背景技术

PIM1是一种癌基因，最早被发现为莫洛尼小鼠白血病病毒的前病毒插入点，在调控细胞凋亡、分化、增殖以及肿瘤形成等方面发挥非常重要的作用。PIM1蛋白激酶具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，引起许多细胞因子信号转导通路的下游效应子的启动。PIM1激酶可以下调丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)水平，促进癌基因c-Myc的表达，导致肿瘤的发生。PIM1激酶还可以提高细胞周期素B1(cyclin B1)、cyclinB1-CDK1复合物的活性，延迟胞质分裂来加速产生多倍体，并在细胞周期中直接结合磷酸化磷酸酶cdc25A。目前已证实PIM1与白血病、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤的发生密切相关，在肿瘤的诊断、治疗、预后评价等方面具有重要的作用。PIM1已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。目前，国外已有PIM1抑制剂进入临床试验，但尚未有选择性抑制PIM1激酶活性的分子靶向药物面世。

发明内容

本发明的目的是针对上述技术问题提供了一类可抑制PIM1激酶活性的4-(2H-苯并吡喃-3-基)-2-乙烯基噻唑类化合物。

本发明另一个目的是提供上述化合物在制药中的应用。

本发明通过建立PIM1高通量抑制剂筛选模型，在体外酶学水平上寻找先导化合物(化合物样品均购自Life Chemical公司筛选化合物库)，发现了一类结构新颖的PIM1激酶抑制剂，都是基于4-(2H-苯并吡喃-3-基)-2-乙烯基噻唑类的母核结构。本发明可以为靶向PIM1的抗肿瘤治疗提供结构新颖的先导化合物，为新型抗肿瘤分子靶向药物的研发提供依据。

本发明的目的是通过下列技术方案实现的：

一类可抑制PIM1激酶活性的4-(2H-苯并吡喃-3-基)-2-乙烯基噻唑类化合物，其结构如通式(I)所示：

其中：

R1代表C3-C7的环烷基、苯基或取代苯基，所述取代基为烷基、链烯基、烷氧基、亚甲二氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、氨基、烷氨基或二烷基氨基；

R2代表C1-C10的烷基、羟基、羟烷基、卤素、卤代烷基、氰基。

所述的化合物在制备靶向抗肿瘤药中的应用，所述的靶向抗肿瘤药为PIM1激酶抑制剂。

具体地说，本发明建立了PIM1激酶抑制剂筛选模型；通过初筛与复筛，发现一类可抑制PIM1激酶活性活的化合物。步骤如下：

步骤一：建立PIM1激酶抑制剂高通量筛选模型；

步骤二：阳性药测试；

步骤三：样品初筛、复筛，获得先导化合物。

附图说明

图1：PIM1激酶筛选模型中，PIM1激酶浓度的优化(n＝3)；

图2：PIM1激酶筛选模型中，PIM1激酶反应时间的优化(n＝3)；

图3：PIM1激酶筛选模型中，PIM1激酶底物浓度的优化(n＝3)；