[发明专利]药物及其制备方法

说明书

本发明涉及药物领域，特别涉及药物及其制备方法。本发明通过研究各种工艺参数对加巴喷丁稳定性的影响，并特别针对加巴喷丁片剂的处方合理性进行分析，获得合适辅料，提高了溶出度并减少了有关物质，从而提高了产品质量。本发明制得的加巴喷丁的主药含量高、脆碎度好、溶出合理、稳定。

技术领域

本发明涉及药物领域，特别涉及药物及其制备方法。

背景技术

加巴喷丁化学名为氨甲基环己基乙酸，结构与γ－氨基丁酸(GABA)类似，由美国Warner-Lambert公司开发，于1993年首先在英国上市。同年美国FDA批准，1994年在美国上市，此后又在法国、德国等50多个国家上市，国外剂型有胶囊、片剂及溶液剂。我国2003年获准生产，现国内上市产品有胶囊剂和片剂两种。

作为有效治疗癫痫的新型药物，加巴喷丁在体内不代谢，不与蛋白结合，不诱导肝药酶，与其他药物没有相互作用，并且口服不受食物影响，无须作血药浓度监测。现在它的国内适应症已扩大到疱疹感染后神经痛的治疗。而在英国，加巴喷丁已被批准用于治疗所有神经性疼痛。与目前使用的同类产品相比，该药物具有口服吸收快、耐受性好、毒副作用小、治疗效果好等优点。可以预见，加巴喷丁是一种前景非常良好的药物。

当设计一种药物剂型时，应发挥其最大的疗效和最小的副作用。如果药物易于降解，并随时间形成有毒副产物，可对病人的健康有害。所以药品质量标准会要求剂型不含这些有毒的降解物，或者如果存在，要在安全允许范围内。

加巴喷丁质量标准在美国药典、欧洲药典及中国药典(2015年版)中均有收载。其中中国药典(2015年版)中收载了加巴喷丁原料、加巴喷丁片、加巴喷丁胶囊三类，有关物质项下都提出了三个指标：杂质I、其他单杂、其他总杂。

表1中国药典标准规定

在本申请人长期研究中发现有关物质项下的其他单杂、其他总杂会在一定时间内达到一定的量，然后不再增长，趋于平稳。而加巴喷丁在制备和储存期间，易环合转化成3,3-亚戊基丁内酰胺(加巴喷丁内酰胺)，反应式为：

药典中的杂质I即3,3-亚戊基丁内酰胺(加巴喷丁内酰胺)。加巴喷丁内酰胺(以下简称内酰胺)的致死剂量LD50＝300mg/kg，毒性大大高于加巴喷丁的致死剂量LD50>8000mg/kg。加巴喷丁主要降解产物除了内酰胺，很少检测出其他物质，且加巴喷丁的酸、碱、热、氧化、光的降解实验结果显示内酰胺均为最大降解产物，这类反应在加巴喷丁的制剂中也有发生，因此可以用加巴喷丁内酰胺的生成反应动力学来研究其稳定性。

有学者认为，加巴喷丁在常温下有较好的热稳定性，在常温30℃下可保存100年，而在较高的温度下则不稳定。这与我们的长期研究结果是相吻合的，我们曾经实验，加巴喷丁在30℃去离子纯水中反应72小时，内酰胺的收率几乎为0；在80℃去离子纯水中反应72小时，内酰胺的收率则接近3％。

有研究表明，pH值、溶剂种类、溶剂比例对加巴喷丁的稳定性影响较大，而初始浓度、缓冲溶液、离子强度等对加巴喷丁稳定性影响较小。加巴喷丁在纯水中的环合反应是零级反应，而有机溶剂比例的提高会增加内酰胺的生成速率，当体系pH值在6.5—7.0时，毒性杂质生成速率最小，pH值的升高或降低均会提高加巴喷丁的反应速率。所以，在原料药生产、干燥，制剂生产过程中要尽量降低反应温度，避免有机溶剂的引入、降低有机溶剂的比例以及保持体系pH值在中性附近，从而提高加巴喷丁药物的稳定性，减少毒性杂质的生成，以保证药品质量。

表2实验数据(40℃，75％条件加速60天)