[发明专利]一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物

说明书

本发明提供了一种罗沙司他的合成方法，以2‑溴代‑4‑氟苯甲酸甲酯为原料，经与苯酚、丁基乙烯醚、酸、羟胺反应，再与甘氨酸反应。此外，本发明还提供了用于罗沙司他合成的中间体式(I)‑(V)化合物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地说，涉及一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物。

背景技术

罗沙司他(Roxadustat)是一种缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂，其化学名称为：2-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧异喹啉-3-甲酰氨基)乙酸，化学结构为：

菲布罗根有限公司在中国专利申请CN1816527A中公开了罗沙司他的合成工艺，该专利方法需要大量的实验步骤来实现异喹啉环上1-位甲基的引入，且引入过程通常需要贵金属催化和超低温方法，对设备要求高；特别是第三步二甲酸与甘氨酸彻底研磨在一起后在210℃熔融状态搅拌反应，条件苛刻；“开环-环合”形成异喹啉环步骤选择性差，生成位置异构体多，需要柱层析提纯，收率低，成本高，且不易规模化生产。

菲布罗根有限公司在中国专利申请CN103435546A中公开了罗沙司他的另一种合成工艺，该路线方法中5-溴苯酞与苯酚成醚过程对水分要求高，容易开环生成较多副产物；第二步苯酞开环步骤以及甲基形成步骤均使用了贵金属Pd进行催化反应，成本高；形成甲基步骤使用了加压氢化还原，产业化安全性低。

上海勋和医药科技有限公司在中国专利申请CN106478503A公开了一种罗沙司他合成方法，该专利方法选择性好，收率较高。但反应过程中多步骤中间体未纯化直接投料，不利于质量控制；并且过程中使用了“肼”类和“磺酸酯”类基因毒性杂质，增加了最终产品安全性的风险。

北京贝美拓新药研发有限公司在中国专利申请CN104024227A中公开了一种罗沙司他的合成方法，该专利方法生成异喹啉环的反应条件温和，但需要经过大量的实验步骤进行异喹啉环上1-位甲基的引入，且引入过程通常需要贵金属催化和超低温方法。部分反应步骤收率较低，且采用柱层析方法提纯，制备成本高，不易规模化生产。

深圳市塔吉瑞生物医药有限公司在中国专利申请CN106083720A中公开了一种罗沙司他的合成方法，该专利方法反应条件温和；反应选择性高，无异构体生成，无需过柱纯化。但用到一类溶剂四氯化碳，也会有基因毒性杂质苯磺酸酯的生成；多步反应中间体未纯化直接投料，不利于质量控制；异喹啉环生成的路线基本完全参考原研路线制备得到。

苏州明锐医药科技有限公司在中国专利申请CN104892509A中公开了一种罗沙司他的合成方法，该专利方法中酚羟基引入苯基过程中，容易生成氨基取代产物副产物；异喹啉环上4-位羟基的引入采用过氧乙酸氧化方法，副反应较多，且工业化生产过程中具有较大的安全隐患。

上海勋和医药科技有限公司在中国专利申请CN106478503A公开了罗沙司他中间体的合成方法，该专利方法反应步骤较短，但用到的酮基丙二酸二甲酯不易获得，且环合反应中需要达到近200℃的高温，产业化操作性难度较高。

发明内容

本发明人开发了一种新颖的罗沙司他的合成方法，克服了现有技术中存在的上述问题。

本发明的目的是提供一种新的罗沙司他的合成方法。

本发明的另一目的是提供一种用于罗沙司他合成的中间体化合物。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种罗沙司他的合成方法，包括如下步骤：

(1)2-溴代-4-氟苯甲酸甲酯与苯酚反应，得到式(I)化合物

(2)式(I)化合物与丁基乙烯醚反应，得到式(II)化合物