[发明专利]一种靶向肿瘤细胞的嵌合肽或嵌合蛋白及其应用

说明书

本发明公开了一种靶向肿瘤细胞的嵌合肽或嵌合蛋白及其应用，涉及生物技术领域。本发明公开的靶向肿瘤细胞的嵌合肽或嵌合蛋白，其包括：用于靶向目的肿瘤的iRGD肽和用于杀伤目的肿瘤的特异性肽或蛋白，iRGD肽连接至特异性肽或蛋白的羧基端。该嵌合肽或嵌合蛋白可以靶向目的肿瘤，特异性杀伤肿瘤细胞，对正常的二倍体细胞安全，实现预防或治疗肿瘤的目的，为治疗肿瘤提供了一种全新的治疗思路。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体而言，涉及一种靶向肿瘤细胞的嵌合肽或嵌合蛋白及其应用。

背景技术

肿瘤是人类健康的大问题，因此也是近代生物学和医学研究的热点问题。虽然每年的人力和物力投入巨大，但是收到成果远不能令人满意。肿瘤的发病原因不清，致病机制不明确。但近年来肿瘤的生物学研究和医学工作者一致的看法是免疫学出现了问题，因此都认为肿瘤的免疫学研究能够给肿瘤的诊断，治疗和预防带来希望。从理论上看免疫活性细胞，淋巴球能够识别肿瘤，攻击和驱逐和消灭肿瘤，同时淋巴细胞也会记忆肿瘤标志，迅速启动抗肿瘤免疫，不允许肿瘤复发和转移。但是研究也发现肿瘤组织建立了免疫抑制内环境，抑制和减低和取消了淋巴细胞识别肿瘤，攻击肿瘤和消灭肿瘤的能力。肿瘤组织的抑制性淋巴细胞和高表达免疫抑制因子，如TGF-beta，IL6和IL10，否定了肿瘤的免疫清除作用，促进了快速生长和转移。如何处理肿瘤的免疫状态，不同实验室走各自选择路线。激动免疫攻击肿瘤使用疫苗激活免疫反应，使用Th1细胞因子IL2，IL12，IL15和TNFa，IFN-r，GM-CSF来刺激淋巴细胞，建立了LIK和DC-CIK等等细胞免疫治疗，临床使用结果不令人满意。解除免疫抑制因子和抑制性细胞Treg和MDSCs依赖于化学性抗癌药，因此目前还没有特异对抗抑制性T细胞方法。PD-1和PD-1L是近年发现淋巴细胞免予抑制攻击肿瘤细胞的重要机制，FDA已经批准了针对PD-1和PD-1L双抗体治疗实体瘤。临床使用结果表明其有效率仅为接受病人的15％左右,而且停药后复发率很高，每天病人接受抗体剂量在150mg费用达到几万元，完成一个疗程用药需要150万元以上，是普通病人和家属承担不起的。而且近来发现PD1和PD1 L不是肿瘤特有细胞生物现象，高度抑制这一生物学过程，能够导致自身免疫疾病发生。

肿瘤细胞免疫治疗学近来最大进展是研究人员建立的CAR-T(嵌合抗原受体)T细胞治疗技术。技术的关键是找到癌细胞本身特有的抗原和高亲和该抗原的抗体，使用该抗体重链和轻链上可变区，然后利用基因工程技术将T细胞改造成CAR-T细胞，变成一个带着精确导航系统，可以针对癌细胞发动自杀性攻击的细胞。科学家就是对这个抗体进行改造，使得它可以识别癌细胞的抗原，嵌合到T细胞上从而发挥作用。链接到T细胞上，完成上述抗体的设计后，下一步是把这个抗体嵌合到T细体外大量培养这种CAR-T细胞，需要培养的细胞会是几十亿到上百亿量级。将这些能发动自杀性攻击癌细胞的CAR-T细胞输入患者体内进行治疗。针对B细胞未分化CD19抗原的CAT-T细胞，对B淋巴瘤和淋巴细胞白血病的实验应用中证实是有效的。体外大量培养这种CAR-T细胞，需要培养的细胞会是几十亿到上百亿量级。将这些能发动自杀性攻击癌细胞的CAR-T细胞输入患者体内进行治疗。中国人民解放军总医院(301医院)，使得中国研发团队跻身于全球CAR-T细胞技术转化医学研究领域的前列。已公布的关于CAR-T CD19针对急性淋巴细胞白血病，CAR-T CD20针对弥漫大B细胞淋巴瘤以及CAR-T CD30治疗霍奇金淋巴瘤的三项I期临床数据，初步显示了301医院CAR-T细胞靶向肿瘤免疫疗法相对安全、可行和有效。