[发明专利]一种含有氰基的三环类化合物及其在抗肿瘤药物中的用途

说明书

本发明公开了一种含有氰基的三环类化合物式（Ⅰ）及其在制备抗肿瘤药物中的用途，，其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H、F或者CH₃。本发明还公开了含有腈的三环类化合物式（Ⅰ）的合成方法。体外ALK激酶抑制活性实验中发现本发明化合物具有很好的ALK激酶抑制活性，可以作为抗肿瘤药物进行更加深入的研发。

技术领域

本发明属于化学医药领域，涉及一种含有氰基的三环类化合物及其在抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

间变性淋巴瘤激酶（ALK）在60%-80%原发系统性间变性大细胞淋巴瘤中表达，被认为是间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）比较特异的标记物。2007年Soda等在非小细胞肺癌（NSCLC）标本中首次发现了ALK与棘皮微管相关蛋白Ⅳ（EML4）的融合基因（EML4-ALK）。ALK蛋白属于胰岛素受体超家族，能和多种基因融合，一旦融合后能提高ALK表达水平，激活ALK和异常活化下游磷脂酰肌醇3激酶蛋白激酶B信号传导通路，引起肿瘤细胞生长、增殖、抗凋亡。EML4属于棘皮动物微管相关类蛋白家族，在NSCLC中，EML4与ALK基因序列在染色体2p上相隔12mb，现已经能检测到多种EML4-ALK融合基因型，大部分被证实有促进肿瘤生成活性。如果以此作为药物阻断肿瘤生长的靶点即可以成为另外一种新的靶向治疗药物。

ALECENSA（艾乐替尼，阿雷替尼，Alectinib）是抗ALK的分子靶向药，2015年12月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于克唑替尼耐药的后ALK阳性肺癌，根据公布的数据来看，效果十分不错，在近来的药讯中一直不乏好评。

Alectinib是一种酪氨酸激酶抑制剂靶向ALK和RET。在非临床研究， alectinib抑制ALK磷酸化和ALK-介导的下游信号蛋白STAT3和AKT的激活，和在窝藏ALK融合，扩增，或激活突变多种细胞系减低肿瘤细胞活力。Alectinib的主要活性代谢物，M4，显示相似体外效力和活性。Alectinib和M4显示体外和体内对多种ALK酶突变型，包括有些用克里唑蒂尼已进展患者NSCLC肿瘤内鉴定的突变体，在移植携带ALK融合肿瘤的小鼠模型中，给予艾乐替尼 alectinib导致抗肿瘤活性和延长生命，包括颅内植入来自有ALK-肿瘤细胞系小鼠模型。

发明内容

本发明公开了一种含有氰基的三环类化合物式（Ⅰ），其结构为：

，其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H、F或者CH₃。本发明还涉及所述含有氰基的三环类化合物式（Ⅰ）的药学上可接受的盐或溶剂化物。

进一步地，一些优选的方案中所述含有氰基的三环类化合物式（Ⅰ）为：

本发明的另一目的公开了所述的含有氰基的三环类化合物式（Ⅰ）的合成路线为：

。

具体合成方法为：