[发明专利]一种阿帕替尼聚合物胶束及其制备方法

说明书

本发明公开了一种阿帕替尼聚合物胶束,由阿帕替尼作为主药，两亲性聚合物材料作为载体组成的。制备方法为1)将阿帕替尼和聚合物共溶于有机溶剂中，得共溶液；2)将共溶液滴加到搅拌着的水中，并搅拌；3)蒸去有机溶剂；4)用滤膜过滤除去未包封而析出的药物，即得阿帕替尼聚合物胶束。本发明阿帕替尼聚合物胶束的副作用低、生物相容性高、制备工艺简便可行。

技术领域:

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种阿帕替尼聚合物胶束及其制备方法。

背景技术:

癌症是我国居民死亡的一大主要原因，近年来其发病率和死亡率持续上升。据统计，2016年我国有280多万人死于癌症，平均每天就有7500人，其中胃癌、肺癌、肝癌、食道癌和结直肠癌的死亡人数占到了所有癌症死亡的3/4。此外，我国总体癌症的五年生存率仅为30.9％，处于较低水平。在第12届国际胃癌大会(IGCC)上，大会主席、北京大学肿瘤医院院长季加孚教授表示我国胃癌每年新发病例约为68万例，占了全球发病的50％左右，发病率远远高于欧美等国家。由于该病早期症状不典型，且胃镜常规检查未普及，所以大部分患者诊断时已为进展期胃癌，即中晚期胃癌，加上现有治疗手段获益有限，预后差，患者的五年生存率一般低于30％。可见，当前我国胃癌的形势十分严峻。

阿帕替尼是全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成药物，对VEGFR-2具有高度选择性，强效抗血管生成。2014年12月13日我国首个完全自主研发的抗癌新药艾坦(甲磺酸阿帕替尼)上市。在一项关于阿帕替尼二线以后治疗转移性胃/胃食管结合部癌患者的多中心随机双盲安慰剂对照Ⅲ期试验中，结果显示与安慰剂相比，阿帕替尼单药能将中位总生存延长1.8个月，中位无进展生存延长0.8个月，且不良事件可控。CN101675930A公开的临床前的动物实验也显示阿帕替尼联用细胞毒类药物，如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素，能明显增加其疗效。该口服药的主要成分阿帕替尼以甲苯磺酸基进行修饰的目的是为了提高阿帕替尼在水中的溶解度。

但上述阿帕替尼盐的溶解度实际上依然很低，因而导致阿帕替尼的生物利用度仍然不高，从而影响了阿帕替尼的疗效。

在实际应用中，阿帕替尼口服药为了达到一定的治疗效果，常常需要采用高剂量，从而造成影响范围较大的毒副作用，包括：循环系统异常、皮肤不良反应、胃肠道不良反应、造血系统异常、肝胆系统异常等等。

同时，口服药均难以避免首过效应，这不仅导致了药物的浪费，也同时会加重上述毒副作用的出现。但是，由于阿帕替尼在水中的溶解度极低，一直无法将其制备成注射剂应用。

如何提高阿帕替尼的水溶解度，以及提高其生物利用度是业界一直在探索研究的难题。

聚合物胶束，又称自组装纳米粒，是近年来快速发展起来的一种新型纳米载体。它是由两亲性聚合物在水中达到临界聚集浓度((CMC)后自组装形成的，具有疏水性内核和亲水性外壳的核一壳式结构。此种载体既提供了一个疏水的内核作为药物储库，又提供了一个亲水的外壳以维持在水环境中的稳定性。正是由于其特殊的结构，聚合物胶束可以增加药物在体内外的稳定性，增加疏水性药物的溶解性，并改善药物分子的传递性能。由于其具有较小的粒径，因此它很容易通过“渗透和保留”(EPR)效应聚集在肿瘤组织，起到被动靶向作用，同时还能减轻对正常组织的毒副作用。

目前，除了口服的阿帕替尼片剂，尚无注射制剂的阿帕替尼剂型报道。

发明概述:

本发明目的是克服现有口服制剂中阿帕替尼的溶解度差、生物利用度低、副作用大等缺点，提供一种溶解度高、副作用低、生物相容性好、制备工艺简便可行的阿帕替尼胶束及其制备方法。

本发明目的通过以下技术方案实现：