[发明专利]蛋白酶体抑制剂和甲病毒在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，涉及蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor)和甲病毒在制备抗肿瘤药物的应用。本发明首次发现蛋白酶体抑制剂可以用于制备甲病毒抗肿瘤增效剂。发明同时涉及一种包含蛋白酶体抑制剂以及甲病毒的药物组合物，包含蛋白酶体抑制剂及甲病毒的药品套装，以及蛋白酶体抑制剂与甲病毒在治疗肿瘤，特别是对所述甲病毒不敏感的肿瘤中的用途。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及蛋白酶体蛋白抑制剂与甲病毒的联合在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

溶瘤病毒(oncolytic virus)是一类选择性的感染并杀伤肿瘤细胞，而不损伤正常细胞的可复制病毒。溶瘤病毒疗法(oncolytic virotherapy)是一种创新的肿瘤靶向治疗策略，它利用天然的或经基因工程改造的病毒选择性的感染肿瘤细胞，并在肿瘤细胞中复制，达到靶向性溶解、杀伤肿瘤细胞的作用，但是对正常细胞没有损伤。

M1病毒(Alphavirus M1)属于甲病毒属(Alphavirus)，其在制备抗肿瘤药物方面具有较好的应用效果。例如中国发明专利申请201410425510.3公开了M1病毒能选择性引起肿瘤细胞死亡而不影响正常细胞存活，其在抗肿瘤方面具有非常好的应用前景。然而，不同肿瘤对M1病毒的敏感性不一。例如中国发明专利申请201410425510.3所记载的，M1作为抗肿瘤药物使用时，对于结直肠癌、肝癌、膀胱癌和乳腺癌的效果不如胰腺癌、鼻咽癌、前列腺癌和黑色素瘤明显；而胶质瘤、宫颈癌、肺癌则更其次；而胃癌则最不显著。

筛选增加溶瘤病毒肿瘤治疗效果的化合物有望增加溶瘤病毒的抗瘤谱及抗瘤强度。发明人此前申请的专利201510990705.7中，将大黄酚及其衍生生物作为溶瘤病毒的抗瘤增效剂，二者组合可以将肿瘤细胞的存活率降低至39.6％。目前，这种联合应用的作用机制尚不明确，也未能知晓未被明确报道可增效溶瘤病毒如甲病毒的其他物质，有哪些可以与其产生增效作用，以及增效的幅度。

研究特定溶瘤病毒的增效途径并不简单。尽管已有众多已被报道的对某些溶瘤病毒具有抗肿瘤增效作用的物质，但是，由于不同的溶瘤病毒往往在增效机制上表现各异，增效途径难以预期。

药物对不同病毒复制或对机体的抗肿瘤免疫反应具备不同的作用，其机制的是非常复杂的，目前已被研究开发的对特定溶瘤病毒具有增效作用的物质多不胜数，但是，它们由往往只能针对某些病毒具有正面作用，对于另一些病毒不具有作用，或者甚至带来负面作用，这给溶瘤病毒增效剂的开发带来了很大的挑战。