[发明专利]一种抗间皮素抗体及其抗体药物缀合物

说明书

本发明公开了一种靶向于MSLN的抗体药物缀合物。本发明还公开了制备所述抗体药物缀合物(ADC)的方法。本发明还公开了一种新型的MSLN抗体或其功能性片段，其包含经改造的重链和轻链。

技术领域

本发明涉及一种抗间皮素抗体或其功能性片段。本发明还涉及包含抗间皮素抗体和小分子药物的抗体药物缀合物。本发明还涉及本发明的抗体和缀合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。

背景技术

MSLN(间皮素、Mesothelin)是由单克隆抗体CAK1在间皮细胞、间皮瘤和卵巢癌中识别的抗原，是一种分子为40kDa的细胞表面糖蛋白，其高表达于多种肿瘤组织中，为一个非常好的治疗型抗体的靶向标志物。

虽然单克隆抗体治疗靶点特异性高，副作用低，但是单独使用时疗效比较有限。抗体药物缀合物是将毒素通过连接子与抗体相连，其同时具有较强的靶向性和高效的细胞毒性两大特点，使得ADC新药成为最有前景的免疫治疗方法之一，在癌症免疫治疗中备受关注。

已有一些研究小组构建了靶向MSLN的抗体药物缀合物，但是这些抗体药物缀合物仍然存在着诸多缺点，例如：通过抗体上半胱氨酸的巯基进行偶联会导致抗体的肽链之间原本的二硫键丧失，得到的ADC不稳定，一旦进入循环，ADC的半衰期会缩短，毒副作用较大；利用抗体上赖氨酸的氨基进行偶联使得偶联位点随机，影响抗体的靶向性。

因此，本领域中仍然需要开发具有更加优越性质的MSLN抗体以及包含该抗体的抗体药物缀合物。

发明内容

本发明提供了一种抗间皮素抗体或其功能性片段，以及包含该抗体或其功能性片段的抗体药物缀合物。特别地，本发明的抗体药物缀合物具有更高的稳定性和更低的毒副作用，和/或对间皮素具有更高的亲和力。

具体的：

一方面，本发明提供了一种抗体药物缀合物，其中所述抗体药物缀合物的结构通式为：

Ab-(L-D)_n

其中：

所述Ab为特异性结合MSLN的抗体或其功能性片段；

所述L为空或任一连接子；

所述D为任一治疗剂；

n为选自1到8的整数，例如1、2、3、4、5、6、7或8或其任意两者的区间。

进一步的，本发明的抗体或其功能性片段包含重链和轻链，其中(i)所述重链包含至少三个CDR区，其中所述CDR区中至少一个的氨基酸序列具有如SEQ ID NO：1、2或3所示的氨基酸序列或者与其具有至少80％(优选85％、90％、95％、98％或者99％)序列同一性的序列；并且(ii)所述轻链包含至少三个CDR区，其中所述CDR区中至少一个的氨基酸序列具有如SEQ ID NO：4、5或6所示的氨基酸序列或者与其具有至少80％(优选85％、90％、95％、98％或者99％)序列同一性的序列。优选的，本发明的抗体或其功能性片段包含重链和轻链，其中(i)所述重链可变区包含三个CDR区，其中所述CDR区分别具有如SEQ ID NO：1、2或3所示的氨基酸序列；和/或(ii)所述轻链可变区包含三个CDR区，其中所述CDR区分别具有如SEQ ID NO：4、5或6所示的氨基酸序列。最优选的，本发明公开的抗间皮素抗体重链的CDR的氨基酸序列分别如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3所示，其轻链可变区的CDR的氨基酸序列分别如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6所示。