[发明专利]非肽类多胍小分子和基于非肽类多胍小分子-蛋白质偶联体的蛋白质运输技术

权利要求书

1.一种非肽类多胍有机小分子或其药学上可接受的盐，所述非肽类多胍有机小分子具有式I所示结构：

其中，A为CH或N；

B为NH、O或S；

D为NH₂、COOH、NCS或SH；

X选自以下任一结构：

2.根据权利要求1所述的非肽类多胍有机小分子或其药学上可接受的盐，其中所述非肽类多胍有机小分子具有以下任一结构：

3.一种制备权利要求1所述的非肽类多胍有机小分子的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)使化合物1和(BOC)₂O在CH₂Cl₂体系中反应，得到化合物2；

(b)将化合物2溶于溶剂中，在强碱的作用下，与丙烯腈反应，得到化合物3；

(c)化合物3和氯化镍溶于溶剂中，加入NaBH₄反应；反应产物分离后加入溶剂和脱保护剂三氟乙酸，脱除保护剂BOC后得到化合物4；

(d)使化合物4与胍基化试剂O-甲基异脲半硫酸盐在水体系中反应，得到化合物5；

(e)将化合物6溶于溶剂中，在碱的作用下，与化合物5发生反应，得到化合物7；

(f)使化合物7与8在在碱的存在下在混合溶剂中反应，得到化合物9；

其中化合物9即为式I所示的非肽类多胍有机小分子；

其中各步骤反应式如下所示：

其中，A为CH或N；

B为NH、O或S；

D为NH₂、COOH、NCS或SH；

X选自以下任一结构：

4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤(a)～(c)的反应温度为10～30℃，优选为25℃，步骤(d)的反应温度为30～70℃，步骤(e)的反应温度为20～50℃，步骤(f)的反应温度为70～100℃。

5.根据权利要求3所述的方法，其中步骤(b)中所用的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠，所述溶剂为二氧六环。

6.根据权利要求3所述的方法，其中步骤(c)中第一步反应所用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，第二步反应所用的溶剂选自CH₂Cl₂、丙酮或二氧六环。

7.根据权利要求3所述的方法，其中步骤(e)中所用的溶剂选自水和乙腈混合物、水和丙酮混合物或水和四氢呋喃混合物，步骤(f)中所用的混合溶剂选自水和乙腈混合物、水和丙酮混合物或水和四氢呋喃混合物。

8.一种使权利要求1所述的非肽类多胍有机小分子或其药学上可接受的盐与生物活性蛋白分子共价连接成非肽类多胍小分子-蛋白质偶联体的方法，其中得到的非肽类多胍小分子-蛋白质偶联体具有式II所示的结构：

其中A、B和X如权利要求1中所定义，

当式I中D为COOH时，所述非肽类多胍有机小分子或其药学上可接受的盐与生物活性物质端的氨基进行交联，使用DCC、DIEA、HATU、HBTU或NHS作为活化剂进行交联；

当式I中D为NH₂时，所述非肽类多胍有机小分子或其药学上可接受的盐与生物活性物质端的羧基进行交联；使用DCC、DIEA、HATU、HBTU或NHS作为活化剂进行交联；

当式I中D为NCS时，所述非肽类多胍有机小分子或其药学上可接受的盐与生物活性物质端的氨基或巯基进行交联，交联不需要使用活化剂；或者

当式I中D为SH时，所述非肽类多胍有机小分子或其药学上可接受的盐与生物活性物质端的巯基或二硫键进行交联，交联不需要使用活化剂。