[发明专利]一种基于BRD4抑制剂RVX-208的衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种基于BRD4抑制剂RVX‑208的衍生物及其制备方法和应用。衍生物的结构如式I所示。制备方法包括：式8化合物与式9化合物反应，得式10化合物；式10化合物与丙二酸、丁二酸或戊二酸反应后，再与碳酸乙烯酯、2‑卤代异丁酸或4‑卤代苯氧基异丁酸反应；或，式10化合物直接与碳酸乙烯酯、2‑卤代异丁酸或4‑卤代苯氧基异丁酸反应。本发明又提供了其应用。本发明提供了基于BRD4抑制剂RVX‑208的衍生物，能够提高降低胆固醇的活性或者同时降低胆固醇和甘油三酯水平。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种基于BRD4抑制剂RVX-208的衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

许多人类疾病的一个重要特征就是乙酰化水平异常，进而导致转录异常。组蛋白赖氨酸的乙酰化水平主要由组蛋白乙酰化转移酶(HATs)、组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和溴结构域蛋白(BRD)控制。

BRD是一类能够特异性识别组蛋白乙酰化赖氨酸(Acetylated lysine,KAc) 的蛋白结构域。人体内发现的61种BRD存在于46种蛋白中，根据其功能的不同，被划分为8大家族，其中溴结构域和超末端结构蛋白(Bromodomain and extraterminal domain,BET)属于BRD家族的第2类，包括BRD2、BRD3、BRD4 和BRDT。BRD4蛋白具有2个串联的溴结构域BD1和BD2。BET蛋白通过识别乙酰化赖氨酸(KAc)，并招募不同的转录调节因子，如正性转录延伸因子 b(P-TEFb)来调节靶基因的表达。BET抑制剂在临床研究中呈广谱性，在抗肿瘤、心血管疾病、抗炎及男性避孕等方面均有疗效。特别是BET家族中的BRD4作为表观遗传领域的重要靶标，近年来日益受到制药公司和科研机构的高度关注。

随着社会经济水平的发展，人们的生活水平逐步提高的同时，人们的饮食结构呈现出富余化的趋势。在这种富余化趋势作用下，引发了血脂的升高，随之导致动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病的发病率逐年升高，并伴随有年轻化的趋势，降血脂药物的研究引起越来越多的关注。

血脂指的是血浆或血清中的脂质，主要包含胆固醇(TC)、胆固醇酯、甘油三酯(TG)、磷脂及它们与脂蛋白形成的各种可溶性脂蛋白。在血浆脂蛋白中，脂质和蛋白质的含量是相对固定的，决定脂蛋白密度的主要因素是复合体中脂质和蛋白质的相对含量。

大多数蛋白质的密度介于1.3-1.4g/cm³之间，脂质聚集体的密度介于 0.8-0.9g/cm³之间，因此，复合体中含有的蛋白质越多，脂质越少时，其密度越高。依据密度从低到高的顺序，可将脂蛋白分为乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。人体的高血脂症指标是VLDL和LDL升高，临床上，高血脂症指的是血浆中总胆固醇含量高于5.7mmol/L，或者甘油三酯含量高于1.7mmol/L。而血浆中的HDL 可以预防动脉粥样硬化的发生。

目前，临床上应用的降血脂药物包含很多类，主要有他汀类、胆固醇吸收抑制剂、苯氧乙酸类、胆汁螯合剂、烟酸类等。其中，他汀类药物可以有效地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和TG，但是大量服用他汀类药物会引起肌毒和肝转氨酶升高等不良症状；胆固醇吸收抑制剂和胆酸螯合剂主要用来降低LDL-C，如依泽替米贝和考来维仑，但是这些药物也有一定的不良反应；苯氧乙酸类药物能显著降低TG，烟酸类药物能显著升高HDL含量，但是这两类药物会引发胃肠道不适、肝肾损伤等不良反应。

针对上述问题，临床上主要采用联合用药的方法，通过减少单药的剂量来减少副反应。比如，胆固醇吸收抑制剂用来降低LDL浓度，当联合其它调脂药物使用时，对高脂血症非常有效，这对于不耐受他汀类药物的患者是十分有效的。但是联合用药可能发生药物间相互作用以及复杂的药代动力学问题。目前随着对药物研究的不断深入，新靶点的研究越来越受药物化学工作者的关注。随着表观遗传学工作的不断开展，BRD4小分子抑制剂取得很大的进展，RVX-208在表型筛选中发现对心血管疾病有疗效。