[发明专利]一种双敏感双载药的纳米粒载体及纳米粒制剂

说明书

本发明涉及一种双敏感双载药的纳米粒载体及纳米粒制剂，其中，所述纳米粒载体的合成步骤如下：在缩合剂等的存在下，以聚乳酸‑羟基乙酸共聚物(PLGA)和GFLGF多肽(Gly‑Phe‑Leu‑Gly‑Phe)为原料合成PLGA‑GFLGF；以合成的PLGA‑GFLGF和聚乙烯亚胺(PEI)为原料，在同样的条件下合成PLGA‑GFLGF‑PEI；再加入碱性催化剂及电荷翻转分子2,3‑二甲基马来酸酐(DA)，通过酰化反应合成PLGA‑GFLGF‑PEI‑DA纳米粒载体；纳米粒的制备方法包括如下：将药物多西紫杉醇(docetaxel,DTX)和GDC0941(GDC)及载体材料PLGA‑GFLGF‑PEI‑DA溶于有机溶剂中，在超声条件下，滴入聚乙烯醇(PVA)溶液中，再将初乳真空旋蒸除去有机试剂，形成均一的纳米粒溶液。与现有技术相比，本发明制备的双敏感双载药纳米粒制剂，具有良好的载药量、包封率和稳定性，且能实现肿瘤主动靶向。

技术领域

本发明属于纳米制剂技术领域，涉及一种双敏感双载药的纳米粒载体及纳米粒制剂。

背景技术

目前，肿瘤转移是肿瘤治疗中最为棘手的攻坚目标之一，肿瘤转移发生机率极高并且致死率也令人吃惊，临床方面，60％以上的恶性肿瘤患者在发现时已经发生转移，另文献报道超过90％的癌症死亡患者均死于肿瘤转移(Marx V.Tracking metastasis andtricking cancer[J].Nature,2013,494(7435):133-6)。

传统的抗肿瘤转移的策略大多为杀伤治疗，即采取传统的化疗药物直接杀伤原发肿瘤细胞及转移性细胞，取得了一定的抗癌效果。多西紫杉醇(docetaxel,DTX)，是一种天然二萜类化合物，亲脂性强，水中溶解度很小，其可通过促进微观聚合和抑制微管蛋白解聚来阻断纺锤体的分裂，进而抑制细胞的有丝分裂，抑制细胞的增殖。DTX是在肿瘤转移中常用的化疗药物，但作为肿瘤转移化疗药的有效率 (response rate，RR)仅为18％-24％，令人欣慰的是，当DTX和其它化疗药物、 siRNA或信号通路抑制剂等联合应用，RR得到大大提升。为提高制剂治愈肿瘤转移的几率，设计加入一种通路抑制剂，联合用于抗肿瘤转移的治疗。 GDC0941(GDC)，又名Pictilisib，是PI3K通路抑制剂，能够有效抑制下游Akt磷酸化，抑制细胞转移。

化疗药物本身具有高效的抗肿瘤增殖的作用，但本身具有的一项缺陷却限制其应用，即抗癌药物具有很大的盲目杀伤性，在杀死肿瘤细胞的同时也无选择性地对正常细胞造成损伤，引起严重的毒副作用。

传统的纳米载体，对肿瘤细胞膜的穿透力不够，造成肿瘤细胞内药物浓度低而无法达到有效的治疗效果。近年来，刺激响应性纳米载体得到极大的发展，刺激响应性纳米载体可在外界信号的刺激下会产生物理或化学的变化，如分子链结构、表面结构、溶胀、溶解性以及解离等行为。这些刺激信号主要包括一些化学信号，如 pH、离子强度、化学物质等，还有一些物理信号，包括温度、磁场、电场与超声等。随着刺激响应性纳米载体的发展，新型刺激响应性纳米制剂在肿瘤细胞内外特定生物刺激条件下响应性的释放药物，提高抗癌药物在肿瘤组织的蓄积，从而能够有效地提高抗癌药物的治疗效果，因此，在抑制肿瘤转移的治疗方面具有巨大的潜在应用价值。提高胞内药物浓度，即将药物递送至肿瘤细胞内，需要克服三个屏障：细胞外(血液循环)避免清除、通过受体结合或静电作用力增加细胞摄取、内涵体中释放药物并逃逸至细胞质。因此，良好的载体应具有以下功能：能够避免体内清除，增加细胞摄取能力和内涵体逃逸。

聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)具有良好的生物相容性，1997年已被FDA 批准用于药物辅料。PLGA在体内可降解，且降解产物是乳酸和羟基乙酸，对人体不会产生毒副作用(乳糖不耐受症者除外)，此外，PLGA还具有良好的成膜和成囊性能，因此，将其作为纳米载体，并对其进行修饰，在纳米递药系统中应用广泛。