[发明专利]一种含有聚多巴氨基酸螯合三价铁离子的两亲性聚合物纳米胶束及应用

说明书

本发明公开了一种含有聚多巴氨基酸螯合三价铁离子的两亲性聚合物纳米胶束，以可生物降解的聚多巴氨基酸嵌段侧链的儿茶酚结构来螯合三价铁离子；本发明还提供了上述胶束的制备方法，包括：将含有聚多巴氨基酸的两亲性聚合物与三价铁离子化合物络合，并通过溶剂置换法得到含有聚多巴氨基酸螯合三价铁离子的两亲性聚合物纳米胶束。将本发明制备得到的胶束作为Fe³⁺磁共振T₁成像对比剂，可以避免传统钆试剂造成的毒副作用，且其纵向弛豫率(r₁)为5.6mM^‑1s^‑1，小鼠体内循环时间可达150分钟，而且成像效果明显，综合性能远高于商用钆对比剂，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于磁共振成像领域，具体涉及一种含有聚多巴氨基酸螯合三价铁离子的两亲性聚合物纳米胶束及应用。

背景技术

磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，简称MRI)是利用核磁共振原理外加高频梯度磁场检测体内发射出的电磁波，据此可以绘制物体内部的结构图像。由于其具有无创性、实时监测以及能提供高分辨率的软组织信息和三维结构成像等优势，是当代最先进的临床医学检查技术之一(Nat.Rev.Neurosci. 2007,8,700-711)。

在临床应用中，为了提高正常组织与病变组织之间的对比度，超过30％的诊断需要使用磁共振对比剂。目前应用于临床的磁共振对比剂主要为钆离子的配合物：Gd-DTPA(商品名：Magnevist)、Gd-DOTA(商品名：Dotarem)等 (J.Magn.Reson.Imaging 2009,30,1259-1267)，但由于这类小分子钆对比剂在血液和组织中的清除半衰期一般在30min以内，驻留时间相对较短，影响了其在临床上的应用(Anal.Chim.Acta.2013,764,1-16)。

除此之外，许多临床研究表明Gd³⁺试剂存在生物毒性，其在人体皮肤及内脏富集，会增加肾功能缺陷的患者进一步恶化为一种罕见且致命性疾病：肾源性系统性纤维化(NSF)的风险(Nephrol.Dial.Transpl.2006,21,1745-1745)，且会在脑组织内长期沉积(Radiology.2017,285,546-554)。

因此，开发一种低毒或是无毒的磁共振对比剂，是目前亟待解决的问题。

目前，临床上使用的低毒或无毒的非钆磁共振对比剂主要为以菲立磁(超顺磁氧化铁注射液)为代表的T₂成像对比剂，与钆对比剂相比，具有以下优势：1)在体内易被网状内皮系统吞噬，用于肝脾等靶向部位病变的检出和诊断；2)T₂WI序列上每单位金属铁能够产生更多的信号强度改变，驰豫性能高及检测更敏感；3)在体内具有生物可降解性，可经细胞内正常代谢途径进入体内铁循环。其缺点一方面T₂成像对比剂与气体、骨皮质及体内铁沉积等低信号物质难以区分；另外一方面应用范围局限，受制于网状内皮系统。为改变其生物相容性，延长其血液中的循环时间，需要对铁氧化物纳米微粒进行表面改性。

如专利CN102552944B公开了一种鼻咽癌靶向磁共振对比剂，采用化学共沉淀法合成粒径约10～15nm的超顺磁Fe₃O₄，用APTES包覆或连接到10～15nm 的超顺磁Fe₃O₄上，使其表面氨基化，得到Fe₃O₄-APTES表面改性微粒，聚乙二醇作为Fe₃O₄-APTES与EB病毒潜伏膜蛋白1单克隆抗体(LMP1，Clone CS.1-4)之间的连接臂，将二者连接起来，得到分散稳定的Fe₃O₄-APTES-PEG-LMP1，Clone CS.1-4胶体溶液作为磁共振对比剂。