[发明专利]一种黄藤素的合成方法

说明书

本发明以邻香草醛(11)为起始原料，经酰化反应生成2‑乙酰氧基‑3‑甲氧基苯甲醛(12)，经溴代、水解反应生成2‑羟基‑6‑溴‑3‑甲氧基苯甲醛(13)，经甲基化反应生成6‑溴‑2,3‑二甲氧基苯甲醛(14)，经缩合反应生成2‑(6‑溴‑2,3‑二甲氧基苯基)‑1,3‑二氧戊环(15)；再以3,4‑二甲氧基苯乙酸(21)为原料，经还原反应生成3,4‑二甲氧基苯乙醇(22)，经酰化反应生成3,4‑二甲氧基新戊酸苯乙酯(23)，经酰化反应生成2‑乙氧基‑3,4‑二甲氧基新戊酸苯乙酯(24)，中间体(15)和(24)经偶联、环化两步反应制备目标产物黄藤素。

技术领域

本发明属于药物领域，特别涉及一种黄藤素的合成方法。

背景技术

黄藤素作为一种天然产物，具有广泛的药理活性，并且其制剂在临床上得到广泛应用，对于剂型的研究引起国内外的重视。黄藤素从黄藤植被中提取得到，随着人们对黄藤的大肆砍伐，其资源日益匮乏。所以，黄藤素的化学合成方法，显得非常重要，也是取代提取制备方法的一种有效途径。现有技术的常见产品结构如下：

现有的黄藤素的合成方法，存在起始原料价格贵，使用了剧毒试剂，产生重金属污染，损坏环境，收率相对不高等缺点。

发明内容

本发明针对现有合成方法起始原料价格昂贵，产品收率相对较低，后处理繁琐，使用剧毒试剂，容易产生重金属污染，破坏环境等问题。以价格相对低廉的起始原料进行反应，经过简单的后处理操作，得到收率较高的目标产物。

本发明以邻香草醛(11)为起始原料，经酰化反应生成2-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲醛(12)，经溴代、水解反应生成2-羟基-6-溴-3-甲氧基苯甲醛(13)，经甲基化反应生成6-溴-2,3-二甲氧基苯甲醛(14)，经缩合反应生成2-(6-溴-2,3-二甲氧基苯基)-1,3-二氧戊环(15)。再以3,4-二甲氧基苯乙酸(21)为原料，经还原反应生成3,4-二甲氧基苯乙醇(22)，经酰化反应生成3,4-二甲氧基新戊酸苯乙酯(23)，经酰化反应生成2-乙氧基-3，4-二甲氧基新戊酸苯乙酯(24)，最后中间体(15)和(24)经偶联、环化两步反应制备目标产物黄藤素。

本发明合成路线如下所示：

本发明具体合成方法步骤如下：

(1)化合物(12)的合成

取一个100mL的圆底烧瓶，将邻香草醛(11)溶于二氯甲烷中，待溶解后加入碳酸钾，再滴加乙酸酐。加入完毕后，将反应瓶口密封，室温反应，TLC监测反应。经TLC检测，原料完全反应完。反应瓶中加入水，淬灭反应。用分液漏斗进行分层，收集下层有机相，水相用二氯甲烷10mL反萃，合并有机相。再用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，滤液经真空减压浓缩，浓缩后得淡黄色油状物，冷却至室温，得淡黄色固体(12)粗品，用甲醇5mL重结晶，烘干后得标题化合物(12)白色固体纯品。

(2)化合物(13)的合成

取一个100mL的干净的圆底烧瓶，加入水，在通风橱内，加入溴素，随后加入溴化钾，搅拌，待搅拌均匀后，小批量加入化合物(12)，进行反应，TLC监测反应。溶液呈红棕色不溶物，继续反应48h后，TLC检测，已基本反应完全。将不溶物沉淀过滤，得红棕色固体，待晾干后，得12粗品，用甲醇重结晶，烘干后得化合物(13)黄色粉末纯品。

其中，化合物(12)需小心慢慢加入，让原料均匀混合在溶液中，形成橙红色不溶物。

(3)化合物(14)的合成