[发明专利]一种苯溴马隆的制备方法

说明书

本发明公开了一种苯溴马隆（式I）的制备方法，所述方法步骤为：以（4‑羟基苯基）‑（2‑乙基苯并呋喃‑3‑基）甲酮（式II）为原料，以冠醚·溴为溴化剂，室温下溴代制备了苯溴马隆。副产物HBr经稀碱溶液吸收成盐，用于冠醚·溴的制备。本发明的有益效果是以冠醚·溴为溴化剂，溴的利用率高，杂质生成少，反应条件温和。冠醚和HBr可回收循环利用。

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体地说是一种苯溴马隆的制备方法。

背景技术

苯溴马隆(benzbromarone)是一种尿酸排泄剂，最早由法国Labaz公司于 60年代开发成功，1971年在德国上市，临床上用于加快尿酸的排泄和痛风的治疗。US5266711和WO2012048058分别报道了用(4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮(II)与溴素在醋酸中溴代制备苯溴马隆的方法，该方法用溴素为溴化剂，易产生设备腐蚀、污染环境，并无法避免的产生(3-溴-4-羟基苯基)- (2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮和(6-溴-2-乙基-3-苯并呋喃基)-(3,5-二溴-4- 羟基苯基)甲酮等副产物，给产物的精制带来麻烦。CN102659727报道用溴代丁二酰亚胺(NBS)为溴化剂进行溴代反应的制备苯溴马隆，收率86％，但NBS价格较贵，生产成本较高。近年来，用一些新型选择性溴化剂进行化合物的溴化反应得到广泛应用。

发明内容

本发明目的在于提供一种收率高、工艺简单、污染小、溴利用率高、易实现工业化的苯溴马隆的制备方法。

本发明采用如下方案：

在装有气体吸收装置的反应器中，加入一定量的冠醚·溴和HOAc，搅拌下，慢慢加入一定量的(4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮(II)的HOAc 溶液。室温反应10h，升温至40℃，搅拌30min，冷却至室温，过滤，95％乙醇重结晶，制得苯溴马隆(I)。反应生成的副产物HBr气体经稀碱吸收成溴盐，测定溴盐的含量后，用于冠醚·溴的制备。滤液减压蒸除HOAc，残留物加入适量水，搅拌，加入一定量的回收HBr制成的溴盐和氧化剂回收冠醚并制备成冠醚·溴，循环利用。

所述的原料摩尔比为n((4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮)： n(冠醚冠醚·溴)＝1:2.0-2.05。n(冠醚)：n(溴盐):n(氧化剂)＝1:2.2:2.2。

所述的冠醚·溴为18-冠醚-6·溴，15-冠醚-5·溴，二苯并18-冠醚-6·溴，二苯并15-冠醚-5·溴，二环己烷并18-冠醚-6·溴，二环己烷并15-冠醚-5·溴中的一种或几种。

所述用于吸收HBr气体的碱为NaOH,NH₄OH,LiOH,KOH,Mg(OH)₂,Ba(OH)₂, Ca(OH)₂，K₂CO₃，Na₂CO₃，NaHCO₃中的一种或几种。

所述的溴盐为碱吸收HBr产生的盐，包括NH₄Br,LiBr,NaBr,KBr,MgBr₂, BaBr₂,CaBr₂中的一种或几种。

所述的氧化剂为H₂O₂,NaClO,NH₄VO₃,t-BuOOH中的一种或几种。

与现有公开的内容相比，本发明的有益效果在于，以冠醚·溴进行溴代反应，提高了反应的选择性和溴的利用率，避免了单溴代物和三溴代物杂质的生成。冠醚和副产物HBr可回收循环利用。

附图说明

图1是本发明的反应式。

具体实施方式