[发明专利]地榆活性成分在制备抗肿瘤的药物中的用途

说明书

本发明属于医药领域，具体公开了地榆活性成分3,3’,4’‑三甲氧基逆没食子酸在制备抗肿瘤的药物中的用途，公开了3,3’,4’‑三甲氧基逆没食子酸通过下调VEGF表达，抑制PI3K/AKT/mTOR的磷酸化抑制血管新生，同时通过激活Bax/Bcl‑2/Caspase‑3通路诱导肿瘤细胞凋亡，具备抑制肿瘤血管新生及细胞毒作用的双效抗肿瘤功效，用于制备抗癌药物制剂使用时，治疗效果好。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及地榆活性成分3,3’,4’-三甲氧基逆没食子酸在制备抑制血管新生与细胞毒双效抗肿瘤的药物中的用途。

背景技术

癌症，即恶性肿瘤，是一类致死率极高的疾病，严重威胁着人的生命和健康。据WHO发表的《全球癌症报告2014》指出，从2012年起全世界癌症患者发病率和死亡率每年逐步递增，相当部分新增癌症病例被发现于中国[1]。四大恶性肿瘤(肝、肺、胃和食道癌)中，中国新增病例和死亡患者均位居世界首位。据统计，2012年中国癌症患病人数约占全球患病人数1/5，约306.5万；癌症死亡患者约占全球癌症死亡总数1/4，大约为220.5万，癌症患者每年的治疗费用高达近千亿元，可见，癌症是一个沉重的社会负担。目前，临床上仍以外科手术、放疗及化疗为主治疗癌症，但上述治疗方法存在明显的不良反应，严重影响患者的生活质量，因此急需寻找低毒抗癌药物。

人类对肿瘤细胞生物学和遗传学已深入到分子水平，新的治疗理念和方法不断涌现，在传统的手术、放疗、化疗的基础上，肿瘤的分子靶向治疗已成为肿瘤学的热门发展方向，以肿瘤血管生成为靶点的治疗成为众多学者关注的焦点。美国哈佛大学Folkman首次提出肿瘤的生长和转移具有血管依赖性理论，即血管生成使肿瘤获得足够的营养物质，促使肿瘤持续生长和转移，因而通过阻断肿瘤新生血管生成切断肿瘤营养供给，可以达到抑制和治疗肿瘤的目的。因此，“抑制血管新生”的靶向制剂在临床上运用广泛，且疗效显著，不良反应少，不易产生耐药性，如索拉菲尼等，但该类靶向制剂在抑制血管新生主要是通过抑制VEGF的分泌。而VEGF有着多种生理功能，对其长期过度抑制必然会伴随高血压、心力衰竭等不良反应(参见非专利文献1-2)。

自1948年FARBER,S首次报道细胞毒药物用于肿瘤治疗迄今已达66年，其主要机制为高剂量细胞毒药物可产生肿瘤细胞DNA损害和细胞增殖抑制作用，从而达到直接作用于肿瘤细胞并杀死肿瘤细胞的目的。但用这种传统方法给药极易导致骨髓抑制及正常细胞损伤，同时也容易产生肿瘤细胞对细胞毒药物的耐受与外排。因此，为降低肿瘤细胞的耐受及细胞毒性药物的不良反应，提升不同状态及周期的肿瘤细胞敏感性，目前临床通常采用多药联用药方式，在一定程度上提升了对肿瘤的治疗效果。尤其采用新生血管抑制剂与细胞毒类药物的联合应用使治疗收益明显提升(参见非专利文献3-4)。然而药物的联用在很大程度受患者肝、肾功能的影响，致使药物的ADME过程发生显著改变，同时提升了治疗风险(参见非专利文献5)。

由此可见，研发一种兼有血管抑制及细胞毒双重功效的药物分子，在目前抗癌药物研究领域中具备极大发展优势及重要意义。

地榆(Sanguisorba OfficinalisL.)为蔷薇科地榆属植物，具有凉血止血、解毒敛疮的功效，传统用于治疗便血、水火烫伤痈肿疮毒，现代药理学研究表明地榆还具有抗菌、抗炎、促造血和抗氧化等作用。现代药理学研究表明地榆鞣质具有抗菌、抗肿瘤、免疫调节、促造血、抗病毒和抗氧化等作用，以单味地榆研制的中成药品种“地榆升白片”具有良好升高白细胞和促血小板生成作用，广泛应用于肿瘤辅助治疗。

但目前尚未有文献报道地榆中具有血管抑制及细胞毒双重功效的活性成分，亦未见基于该双重功效活性成分，能够同时起到抑制HUVEC细胞对VEGF，PI3K，mTOR mRNA及蛋白表达，从而抑制肿瘤血管生长，并促进肿瘤细胞中对Bax，Bcl-2和Caspase-3mRNA及蛋白表达，起到细胞毒作用的双重作用机理，从而针对普通癌症肿瘤细胞起到安全、显著抗癌功效的报道。

非专利文献