[发明专利]一种丹酚酸F的制备方法

说明书

本发明涉及一种丹酚酸F的制备方法，包括以下步骤：将反式‑3‑(2‑(反式‑3,4‑二取代苯乙烯基)‑3,4‑二取代苯基)丙烯酸酯在铝盐和碱的作用下、在溶剂中进行反应，即得丹酚酸F；所述丹酚酸F的结构如式I所示：本发明具有反应条件温和，副反应少，收率高以及后处理方便等优点。

技术领域

本发明涉及一种合成丹酚酸A的重要中间体，即天然药物丹酚酸F的制备方法，属于生物医药技术领域。

背景技术

丹酚酸F(Salvianolic acid F，CAS:158732-59-3)，化学名为：反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸。在抗氧化、抗血栓、抗肝纤维化和防止糖尿病及其并发症等方面具有显著的效果(CN107266304A)。丹酚酸F是中国传统草本中药丹参中水溶性提取物中的一种。丹参中丹酚酸F的含量较低，通过提取的方法来获得大量的丹酚酸F是比较困难的；同时，丹酚酸F是合成天然药物丹酚酸A的重要中间体。因此，实现丹酚酸F的人工合成并实现工业化具有重要的现实意义。

目前，文献报道的有关丹酚酸F或其中间体的合成方法仅有三篇。1996年，黎莲娘(Chin.Chem.Lett.,1996,7,427–430)以异香兰素为起始原料经过Claisen重排，硼氢化钠还原，乙酰化，Lemieux-Rudolff氧化及水解反应得到重要中间体苯并吡喃酮；苯并吡喃酮再经过Aldol缩合，甲醇钠开环，铜/喹啉脱羧，氧化和缩合反应得到顺式四甲基取代的烯烃中间体，最后，在5％KOH/MeOH的条件下得到四取代丹酚酸F的顺反混合物(Z:E＝3:1)。反应步骤较为冗长，其中有些反应条件比较苛刻，得到顺反混合物的分离比较麻烦。近期，专利CN107266304A以邻香草醛为原料经过乙酰化、溴代、分步脱乙酰基和甲基、上TBS保护基、维蒂希反应和HWE反应得到合成丹酚酸F的重要中间体。该反应Witting反应需要在-78℃温度下进行，反应条件极为苛刻，不适合工业化生产。

1999年，Cotelle(Tetrahedron,1999,55,6923-6930)以3,4-二甲氧基苄醇为起始原料经过溴代反应，Witting和Heck反应得到四取代丹酚酸F；最后，经过脱甲酯的甲基和在三溴化硼的条件下脱除芳基甲醚的甲基，得到最终产物丹酚酸F。该反应路线设计比较合理，路线简短，前几步的反应收率比较理想。遗憾的是，最后一步脱甲基的反应仅有26％收率(如图1所示)，主要原因是因为在酸性条件下，反应形成大量的各类关环产物，同时，该反应需要在在–78℃温度下进行，反应条件极为苛刻，不适合工业化生产。

综上所述，现有的丹酚酸F的制备方法存在着起始原料成本高，反应条件苛刻、操作复杂等缺点，并且用到大量有毒有害、价格昂贵的试剂，成本高，总产率低，不利于环保和大规模工业化生产。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种工艺合理、操作简单、成本低廉的合成丹酚酸A的中间体丹酚酸F的制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

本发明提供了一种丹酚酸F的制备方法，包括以下步骤：

将反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯在铝盐和碱的作用下、在溶剂中进行反应，即得丹酚酸F；

所述丹酚酸F(化学名称为：反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸)的结构如式I所示：

优选地，所述反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯的结构如式II所示：