[发明专利]一种吉马酮氧代丁酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种吉马酮氧代丁酸的制备方法一种吉马酮氧代丁酸的制备方法，其特征在于按如下步骤实现：以吉马酮还原产物I与取代丁二酸酐反应，制备吉马酮氧代丁酸II；本发明首次采用该方法合成化合物II，反应条件温和，操作简单，原料易得，成本较低，且因含有长链羧基，便于后续结构修饰和改造，对研究新型莪术类抗肿瘤药物具有重要的理论和实际意义。

技术领域

本发明属于药物设计合成领域。具体涉及一种吉马酮氧代丁酸的制备方法。

技术背景

吉马酮是从莪术中提取的一种倍半萜类化合物，具有消炎抑菌、抗血栓、保肝利胆、抗癌等药理活性。目前国内外对其结构特征、构效关系、衍生化等鲜有报道，大多为含量测定及药理研究。由于吉马酮结构含有双键，不是特别稳定，反应易开环，结构修饰较困难。然而，目前无文献报道该类化合物及其制备方法。

鉴于吉马酮的潜在药用价值，本发明提供一种吉马酮氧代丁酸的制备方法，该类化合物基于吉马酮的分子骨架特征，且含有长链羧基，便于后续结构修饰和改造，对研究新型莪术类抗肿瘤药物具有重要的理论和实际意义。

发明内容

本发明目的在于提供一种吉马酮氧代丁酸的制备方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种吉马酮氧代丁酸的制备方法，其以吉马酮还原产物I与取代丁二酸酐反应，制备吉马酮氧代丁酸II，其过程为：

其中，R¹、R²选自氢、烷基或芳基。

通式I所示的吉马酮还原产物由吉马酮为原料，经氢化铝锂还原制得，可参照文献Oncotarget,2017,8(9),15149-15158等。

吉马酮氧代丁酸(即式II化合物)的制备方法中的关键因素：吉马酮还原产物I与取代丁二酸酐及DMAP的摩尔比为1：1～2：1～2，溶剂为乙醚或四氢呋喃，氮气保护，回流反应，产物需柱层析分离提纯。

有益效果

吉马酮，因具有碳碳双键(C＝C)，易发生开环，其结构修饰和衍生化较难。本发明以吉马酮还原产物为原料，采用DMAP缩合法，最终制得了吉马酮氧代丁酸(即式I化合物)，且化合物I为新化合物，本发明首次采用该方法合成化合物II，反应条件温和，操作简单，原料易得，成本较低，且因含有长链羧基，便于后续结构修饰和改造，对研究新型莪术类抗肿瘤药物具有重要的理论和实际意义。

具体实施方式

吉马酮购自成都普瑞法。

实施例1：吉马酮还原产物(化合物I)的合成

氮气保护，将LiAlH₄(70mg，1.835mmol)溶于无水四氢呋喃，冷却至-15℃，剧烈搅拌下，缓慢滴加吉马酮(100mg，0.459mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌10min，冰浴反应2h(TLC监控)，加15％的氢氧化钠溶液和无水硫酸钠，搅拌5min，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液旋干，得粗品，经柱层析分离提纯(PE：EA＝10：1)得化合物I，无色油状物。核磁数据(¹HNMR,400MHz,内标TMS,溶剂DMSO-d6)如下：δppm 4.67(s,1H,OH),4.58(m,1H,CH),3.10(q,J＝10.4Hz,1H,CH),2.22(m,3H,CH),2.08-1.67(m,6H,CH₂),1.60(s,6H,CH₃),1.45(s,6H,CH₃)。

实施例2：吉马酮氧代丁酸(化合物II)的合成