[发明专利]一种用于乳腺癌免疫治疗的联合用药物组合及其应用

说明书

本发明公开一种用于乳腺癌免疫治疗的联合用药物组合及其应用，包括有效量SR1664抑制剂和有效量的免疫检查点阻断抗体。本发明进一步提供了一种肿瘤免疫治疗联合用药方法。本发明发现SR1664可作用于CDK5介导的PPARγ磷酸化抑制肿瘤恶性进展，通过调控肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞表型及功能，提高T细胞浸润，进而逆转了免疫抑制性肿瘤微环境，SR1664与免疫检查点阻断抗体协同作用，进一步增强对于肿瘤的抑制。

技术领域

本发明属于医药生物技术领域，具体为一种用于乳腺癌免疫治疗的联合用药物组合及其应用。

背景技术

乳腺癌已成为全球女性最为常见的恶性肿瘤之一，我国近年来乳癌发病率正以每年3％的速度递增，成为城市中死亡率增长最快的癌症，发病年龄也呈逐渐年轻化的趋势。由于其高度异质性，乳腺癌分为4种类型即：Luminal A(ER⁺/PR⁺Her2^-)、Luminal B(ER⁺/PR⁺Her2⁺或ER⁺/PR⁺Ki67＞14％)、Her2⁺(ER^-PR^-Her2⁺)、以及Basal-like型(Triple-negativebreast cancer，TNBC)(ER-PR-Her2-)。其中三阴型乳腺癌(triple-negative breastcancer，TNBC)是特指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人表皮生长因子受体2(HER2)均阴性的乳腺癌患者，其恶性程度高、复发转移快、病死率高，占所有乳腺癌的15％～20％，并多发于年轻的女性。由于TNBC不表达激素受体，对内分泌治疗不反应，临床尚无可利用的分子靶向药物，改善患者预后差的现状，因此，探索一种新的有效的治疗策略迫在眉睫。

氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferatoractivated receptors，PPARs)是一类由配体激活的核转录因子，属II型核激素受体超家族成员，包括PPARα、β/δ、γ3种受体亚型。PPARγ在多种肿瘤细胞中均有表达，经PPARγ的配体激活后，能抑制癌细胞的生长，如乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌等。SR1664是PPARγ非激动抑制剂，可抑制Cdk5介导的PPARγ磷酸化，临床上SR1664已作为药物用于II型糖尿病的治疗。鉴于PPARγ磷酸化与多种肿瘤关系紧密，可拓展SR1664在肿瘤的免疫治疗中的应用。

不同于传统肿瘤治疗策略，免疫治疗靶向患者免疫系统，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体的抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。程序性死亡受体-1(programmed death-1，PD-1)表达与T细胞中，属于免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白。经FDA批准上市的两种靶向PD-1的阻断抗体(Pembrolizumab，Nivolumab)在黑色素瘤治疗中效果显著。然而，靶向PD-1免疫治疗策略在其他实体瘤，如乳腺癌、肝癌等中疗效有限，并且出现了不同程度的免疫治疗抵抗以及复发。如何提高免疫治疗疗效，成为当前免疫治疗研究热点之一。

发明内容

鉴于此，本发明提供一种可用于肿瘤免疫治疗的联合用药物组合及其应用。所述免疫治疗药物包括有效量的PPARγ磷酸化抑制剂和有效量的免疫检查点阻断抗体。

所述PPARγ磷酸化抑制剂是指对于PPARγ磷酸化具有抑制效果的化合物。

对于PPARγ磷酸化具有抑制效果包括但不限于：抑制PPARγ磷酸化，或者与PPARγ磷酸化调控相关其他信号通路相关分子的抑制剂。

所述的PPARγ磷酸化抑制剂可为siRNA、shRNA、抗体、小分子化合物、短肽。

本发明实施例列举的，所述PPARγ磷酸化抑制剂为SR1664。