[发明专利]一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物

说明书

本发明提供了一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物。具体而言，本发明提供了一种药物组合物，含有(R,E)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基氨基)‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)‑3‑(1‑甲基吡咯烷基‑2‑基)‑丙烯酰胺或其药理学上可接受的盐、交联聚乙烯吡咯烷酮以及至少一种药学上可接受的赋形剂。本发明的药物组合物具有溶出迅速的特点。

本申请是申请号为201780000923.9，申请日为2017年01月23日，发明名称为“一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺的或其药理学上可接受的盐的药物组合物，该组合物具有溶出迅速的特点。

背景技术

CN102471312B公开了一种小分子化合物(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺，该化合物具有式I所示的结构，

已知其为小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮因子受体2(ERBB2)。其可以与细胞内EGFR和ERBB2的激酶区的ATP结合位点共价结合，阻止肿瘤细胞内EGFR和ERBB2的同质和异质二聚体形成，抑制其自身的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。临床上可用于胃癌、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤的治疗。

CN102933574B公开了式I化合物的马来酸盐形式，其相对于其他盐和式I化合物本身在溶解度以及生物利用度和药代动力学方面更具优势。

CN103974949B公开了式I化合物二马来酸盐的I型结晶。该晶型具有良好的晶型稳定性和化学稳定性，可用于制备治疗与EGFR受体酪氨酸激酶或HER-2受体酪氨酸激酶有关的疾病的药物。

但是，在将(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐制备成药物固体组合物时，由于活性成分溶解于水后在局部产生较大的粘性，不利于制成药物制剂，同时也造成了药物溶出度下降。

发明内容

本发明的目的在于提供一种溶出迅速的药物组合物，并且该药物组合物制备工艺简单，更适合工艺化大生产。

本发明提供的药物组合物包括活性药物成分和交联聚乙烯吡咯烷酮。活性药物成分为(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺的或其药理学上可接受的盐，例如盐酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐或乙磺酸盐，优选马来酸盐，更优选二马来酸盐。基于组合物的总重量，所述活性成分的含量范围可以是基于组合物总重量剂计5-70％，优选10-50％，更优选20-40％。交联聚乙烯吡咯烷酮的含量范围可以是基于组合物的总重量约2-20％；优选4-15％；更优选6-10％。

本发明提供的药物组合物还可以含有填充剂，例如微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖等中的一种或多种。基于组合物的总重量，所述填充剂含量为约5-80％。

本发明提供药物组合物还可以含有粘合剂，例如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等中的一种或多种，基于组合物的总重量，所述粘合剂含量为约0.5-15％。

本发明提供药物组合物还可以含有其他崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、低取代羟丙基纤维素等中的一种或多种，基于组合物的总重量，所述崩解剂含量为约0-20％。