[发明专利]一种地塞米松环氧水解物的合成方法

说明书

本发明涉及药物合成领域，公开了一种地塞米松环氧水解物的合成方法，本发明以氯化物（I）为底料，合成地塞米松环氧水解物，其收率可达88%以上，纯度可达99%以上，为地塞米松环氧水解物的合成提供了新的思路。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种地塞米松环氧水解物的合成方法。

背景技术

地塞米松，为肾上腺皮质激素类药。主要适用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病，如结缔组织病，严重的支气管哮喘，皮炎等过敏性疾病，溃疡性结肠炎，急性白血病，恶性淋巴瘤等。

地塞米松环氧水解物是地塞米松系列、氟米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、醋酸地塞米松等系列产品生产过程中一种重要的中间体，该中间体对杂质的要求较高，对后续产品的质量影响很大，长期以来合成的收率偏低，为了在提高产品质量的同时保持较好的收率，需要摸索一种经济可行的合成工艺方法。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种地塞米松环氧水解物的合成方法，本发明独创地以氯化物(I)作为底料合成地塞米松环氧水解物，其收率可达88％，纯度可达99％以上，为地塞米松环氧水解物的合成提供了新的思路。

本发明的具体技术方案为：一种地塞米松环氧水解物的合成方法，合成路线如下：

本发明打破传统的地塞米松环氧水解物合成路线，独创地以氯化物(I)作为底料合成地塞米松环氧水解物，其收率可达88％以上，纯度可达99％以上，为地塞米松环氧水解物的合成提供了新的思路。

具体地，以Kg和L计，地塞米松环氧水解物的合成方法包括以下步骤：

1)在真空条件下，将4.5-5.5L甲醇、3.5-4.5L丙酮、0.08-0.12L冰醋酸、0.08-0.12Kg四丁基硫酸氢铵依次抽入反应罐中，接着投入0.8-1.2Kg醋酸钾和0.8-1.2Kg氯化物(I)，搅拌，蒸汽加热至58-60℃，回流；取样做TLC检测合格后，用循环水降温至28-32℃，离心，将滤液抽入水解反应罐中，用丙酮洗涤滤饼，然后抽入水解反应罐中，直至无主料为止。

2)滤液抽入水解反应罐后，开盐水降温至-3至-1℃；在氮气保护下，加入4.5-5.5L氢氧化钾的甲醇溶液，搅拌，使pH≥9，在0±2℃下保温反应后做TLC检测，若不合格则继续反应或补加氢氧化钾的甲醇溶液，直至反应完全。

3)对步骤2)的产物用冰醋酸调节至pH＝6.5-7，减压浓缩，蒸出混合溶剂，回收合格后下批套用，加丙酮两次分别浓缩至糊状，再加入水两次，浓缩至无丙酮气味，对该溶液单独回收，加入稀释水，搅拌降温至8-12℃，静置2h以上，铺一层细涤纶和二层丝绸袋，甩料结束，用水冲洗，甩干，热风循环干燥，得粗品(III)。

4)开真空将氯仿、甲醇抽至脱色釜中，投入粗品(III)和活性炭加热回流，热过滤至浓缩釜中，减压浓缩至糊状，回收蒸出液下批套用，再用丙酮分两次带尽，每次浓缩体积至母液0.4-0.6倍，最后开盐水降温。

5)抽滤分离，用丙酮淋洗抽干得湿精品(III)，烘料后制得成品。

作为优选，步骤1)中，蒸汽加热回流时间为2-4h。

作为优选，步骤1)和步骤2)中，TLC检测时所用的展开剂为体积比为3.5-4.5∶1的苯和丙酮。

作为优选，步骤1)中，滤饼用1.5-2.5L丙酮洗涤。

作为优选，步骤2)中，氢氧化钾的甲醇溶液中氢氧化钾的浓度为0.02-0.04Kg/L。

作为优选，步骤2)中，用8-12min加完4.5-5.5L氢氧化钾的甲醇溶液，搅拌4-6min，保温反应时间为25-35min。