[发明专利]一类黄烷与二苯乙烯类化合物骈合而成的加合物

说明书

本发明公开了一类黄烷与二苯乙烯类化合物通过环戊烷[c]呋喃骈合而成的加合物及其制备方法与抗糖尿病活性。本发明的化合物具有通式(Ⅰ)所示的结构，其制备方法包括以下步骤：(1)合成4位连接硫代基团的黄烷衍生物；(2)合成黄烷4位与二苯乙烯2位连接的中间体；(3)合成一类黄烷与二苯乙烯类化合物通过环戊烷[c]呋喃骈合而成的加合物。本发明的化合物制备方法简单并且具有显著的抗糖尿病作用。

技术领域

本发明涉及医药领域中天然产物结构修饰方法及抗糖尿病活性。

背景技术

α-葡萄糖苷酶广泛分布于生物体中，在机体的代谢过程中起着非常重要的作用。它可以将食物中的多糖降解为单糖，并使其在新陈代谢中被机体吸收利用，α-葡萄糖苷酶同时参与了体内糖脂和糖蛋白的生物合成以及分解代谢过程，食物中的碳水化合物在唾液、胰液淀粉酶的作用下分解为寡糖α-葡萄糖、果糖，然后在小肠粘膜细胞刷状缘处经糖苷酶分解为单糖被小肠上段上皮细胞吸收入血液循环。α-葡萄糖苷酶抑制剂可以降低体内α-葡萄糖苷酶的活性，从而有效的控制机体对单糖的吸收，降低血糖水平。

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(Protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)，是蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的主要成员之一，在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。研究证实，在胰岛素敏感细胞中应用PTP1B抑制剂可使胰岛素受体及其底物磷酸化水平升高，PTP1B抑制剂起到了胰岛素类似物和胰岛素增敏剂的作用。敲除PTP1B基因或用反义核苷酸(ASO)抑制体内PTP1B蛋白及mRNA的表达，不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能够明显降低肥胖症的患者几率。PTP1B是治疗胰岛素抵抗及相关代谢性疾病的新靶点。

polyflavanostilbene A是本课题组前期从中药虎杖中分离得到的，一个具有新颖骨架结构的化合物。其结构特点为A环重排成α,β-不饱和环己酮的ECG，通过环己烷[c]呋喃环片段与白藜芦醇苷形成的聚合物。白藜芦醇苷与ECG之间的这一连接方式尚属首次发现，为了阐明其形成机理，我们对其合成路线进行了研究，其中黄烷4位与白藜芦醇苷2位相连的聚合物是形成polyflavanos-tilbene A的重要中间体，该聚合物可能是由黄烷4位衍生物与白藜芦醇苷通过亲核取代反应获得。同时体外药理实验表明polyflavanostilbeneA对α-葡萄糖苷酶具有较强的抑制作用，其IC₅₀为17.7μM。对基因重组的人PTP1B(蛋白酪氨酸磷酸酶1B)的抑制率为95.3％，IC₅₀为5.05μM。

发明内容

本发明的目的是提供一类黄烷与二苯乙烯类化合物通过环戊烷[c]呋喃骈合而成的加合物。

本发明的另一目的在于提供该类化合物的制备的方法。

本发明的再一目的在于提供一种药物组合物，其包括有效剂量的一类黄烷与二苯乙烯类化合物通过环戊烷[c]呋喃骈合而成的加合物及药用载体和/或赋形剂。

本发明的又一目的在于提供一类黄烷与二苯乙烯类化合物通过环戊烷[c]呋喃骈合而成的加合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病的药物中的应用。

本发明提供如下技术方案：

本发明第一方面提供一类黄烷与二苯乙烯类化合物通过环戊烷[c]呋喃骈合而成的二聚体类化合物，其特征在于，具有通式(Ⅰ)所示的结构。

其中，(1)R_A及R_B为苯环上1，2，3个任意的取代基，

所述一个取代基的位置为：

所述二个取代基的位置为：

所述三个取代基的位置为：