[发明专利]与眼皮肤白化病1型相关的突变后的TYR基因及其在基因诊断中的用途

说明书

本发明公开了与眼皮肤白化病1型相关的突变后的TYR基因及其在基因诊断中的用途。本发明通过对一个4代眼皮肤白化病1型家系采集，判断其疾病在家系中为常染色体隐性遗传方式传递。通过阅读文献和在线数据库，选取可能致病的候选基因，然后对先证者及家系其他成员进行PCR扩增和Sanger测序，确认突变基因位点。其中发现TYR致病基因突变c.107GC为一种新的致病性突变。该新的TYR致病基因突变位点的发现，丰富了致病基因突变谱，可以作为眼皮肤白化病1型这种严重的隐性遗传病的产前诊断筛查位点，用于群体的优生优育的指导。本发明的提出为开发针对该突变类型的产前诊断性芯片的设计提供了数据支持，尤其对严重危害的罕见遗传病的产前基因诊断筛查具有重要意义。

技术领域

本发明涉及与眼皮肤白化病1型相关的突变后的TYR基因，还涉及该基因在基因诊断中的用途，本发明属于医药技术领域。

背景技术

白化病(ICD-10：E70.301)是由于酪氨酸酶缺乏或功能减退引起的一种皮肤及附属器官黑色素缺乏或合成障碍所导致的遗传性白斑病。患者视网膜无色素，虹膜和瞳孔呈现淡粉色，怕光。皮肤、眉毛、头发及其他体毛都呈白色或黄白色。白化病属于家族遗传性疾病，为常染色体隐性遗传，常发生于近亲结婚的人群中。白化病遗传图谱：患者双亲均携带白化病基因，本身不发病。如果夫妇双方同时将所携带的致病基因传给子女，子女就会患病。正常人体内的黑色素由黑色素细胞合成，黑色素细胞内有黑素小体，它含有酪氨酸酶，这种酶能将酪氨酸转变成黑色素。白化病患者体内黑色素细胞数目正常，细胞内也有黑素小体，但由于控制酪氨酸酶的基因发生突变，不能合成酪氨酸酶，于是黑素小体中酪氨酸酶缺乏，不能使酪氨酸转变成黑色素，从而导致皮肤、粘膜、毛发、眼等白化。

白化病依据临床表型特征分为三大类别：(1)眼白化病(ocular albinism，OA)，病人仅眼色素减少或缺乏，具有不同程度的视力低下，畏光等症状，国外群体发病率约为1/60,000；(2)眼皮肤白化病(oculocutaneous albinism，OCA)，除眼色素缺乏和视力低下、畏光等症状外，病人皮肤和毛发均有明显色素缺乏，国外报道发病率为1/20,000～1/10,000；眼皮肤白化病又可以根据致病基因的不同分为四型(OCA1～OCA4)，在我国，OCA1和OCA2较为常见。(3)白化病相关综合征，病人除具有一定程度的眼皮肤白化病表现外，还有其他特定异常，如同时具有免疫功能低下的Chediak-Higashi综合征和具有出血素质的Hermansky-Pudlak综合征，这类疾病较为罕见。

OCA1由TYR(Homo sapiens tyrosinase)基因突变所致。人类TYR基因定位于11q14.3，全长约为124,888bp，包含5个外显子和4个内含子。TYR来源于胚胎神经峭细胞，是黑素合成的关键酶。根据酪氨酸酶活性是否完全丧失OCA1可分为两型：OCA1A和OCA1B，两者在出生时无法区分。OCA1A患者酪氨酸酶活性完全丧失，是最严重的类型，患者皮肤和眼睛色素完全缺失，视觉敏锐度下降至5％。OCA1B患者体内酪氨酸酶活性明显下降，但尚未完全缺失，患者皮肤、头发和眼色素可以随年龄增长而增加，并可被晒黑。本发明涉及一个与OCA1型相关联的致病基因突变位点及其应用，属于医学基因诊断领域。

本发明涉及的眼皮肤白化病致病基因TYR通过NCBI数据平台(https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/)查找分析获得，该致病基因的序列长度为124,888bp，TYR基因位于11q14.3，包含5个外显子，mRNA长度为2,082bp，编码肽链长度为529aa(GRCh38.p7；NM_000372.4；NP_000363.1)。通过对眼皮肤白化病先证者的TYR基因外显子进行PCR扩增测序，发现该基因存在复合杂合突变位点，之后对家系其他成员进行进一步的检测，确认TYR基因突变为导致该家族出现眼皮肤白化病1型的致病原因。本发明对阐明眼皮肤白化病1型的发病机制，丰富眼皮肤白化病1型的致病基因突变谱，以及建立这种罕见遗传病基因诊断方法具有重要意义。

发明内容