[发明专利]增加成骨细胞功能的方法

说明书

本公开提供了增加对象的成骨细胞功能的方法，所述方法包括将干细胞群和/或其后代和/或源自其的可溶性因子系统地给予至所述对象。

相关申请的交叉引用

本公开要求2011年9月9日递交的、标题为“增加成骨细胞功能的 方法(Methodsfor increasing osteoblastic function)”的美国专利申请第 61/532,772号，以及2011年9月16日递交的、标题为“增加成骨细胞功 能的方法2(Methods for increasingosteoblastic function 2)”的美国专利申 请第61/535,441号的优先权。这些申请的完整内容在此通过引用并入本 文。

技术领域

本公开涉及增加有需要的对象中成骨细胞功能的方法。这些方法可 用于治疗或预防由成骨细胞功能介导的病症如骨病和雄性不育。

发明背景

成骨细胞为负责骨形成的细胞。这些细胞产生类骨质基质，其主要 由1型胶原、硫酸软骨素和骨钙素组成。成骨细胞还能例如，利用锌、 铜和钠矿化该基质。

成骨细胞起源于位于骨膜和骨髓内的骨祖细胞。骨祖细胞为表达主 要转录调控因子Cbfa1/Runx2的未成熟祖细胞。骨祖细胞由各种生长因 子诱导而分化为成骨细胞，所述生长因子包括骨形成蛋白(BMPs)、成纤 维细胞生长因子(FGF)、血小板源性生长因子(PDGF)和转化生长因子β (TGF-β)。一旦骨祖细胞开始分化为成骨细胞，它们即开始表达一系列的 遗传标记，包括Osterix、Col1、BSP、M-CSF、ALP和骨钙素、骨桥蛋 白和骨粘连蛋白。

骨钙素(骨Gla蛋白:BGP)为小的维生素K依赖性钙结合蛋白，其首 次由Price等发现((1976)Proc.Natl.Acad.Sci.73:3373-5)。该蛋白主要由 成骨细胞和成牙本质细胞合成，并且构成了骨中15％至20％的非胶原蛋 白。Posner等((1980)J.Biol.Chem.255:8685-91)已证明，成熟的骨钙素含 有3个羧基谷氨酸残基，其通过谷氨酸残基的翻译后维生素K-依赖性修 饰形成。已进一步证明这些残基涉及骨钙素结合钙离子的能力(Brozovic etal.(1976)Brit.J Haematol.32:9)。

骨钙素为骨中主要的细胞外基质蛋白，其为正常的骨矿化所必需。 正常的骨矿化密度源于蛋白基质内含有细胞外钙和磷酸盐的羟磷灰石晶 体。蛋白基质内的钙沉积涉及成骨细胞产生的骨钙素。蛋白基质内的磷 酸盐沉积涉及组织非特异性碱性磷酸酶(TNAP)，其调控无机焦磷酸盐 (ppi)——羟磷灰石晶体天然抑制剂的细胞外浓度。TNAP基因的突变导致 低磷酸酯酶症，其特征为无机焦磷酸盐的细胞外浓度增加、低矿化的骨 质、自发性骨折。

现在已经知道，骨钙素在钙存在下协同活化钙感应受体2(CaR2)。 因此，骨钙素表达或活性的改变在与CaR2功能相关的病症中起关键作 用。例如，骨钙素和CaR2的互作起作用的病症，包括但不限于精子活动 力和生活力，以及代谢性骨病如骨质疏松症。

骨质疏松症为全身性骨骼病，其特征为减少的骨矿化密度和增加的 骨折风险。骨质疏松症的这两个主要病因为增加的破骨细胞活性，其破 坏并减少成骨细胞活性。这些特征发生于绝经后状态和使用慢性皮质类 固醇后,以及先天性情形。多数当前的骨质疏松症治疗策略专注于抗吸收 剂如二磷酸盐，其抑制破骨细胞的骨吸收活性。某些策略如使用甲状旁 腺素(PTH)，专注于增加成骨细胞活性，其利用生物标记测量增加的成骨 细胞活性，如骨钙素和骨特异性碱性磷酸酶。

发明概述