[发明专利]一种重组人血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白的药物组合制剂

说明书

本发明涉及一种重组人血管内皮因子受体‑抗体融合蛋白制剂及其制备。具体而言，本发明药物组合制剂包含重组融合蛋白、缓冲剂、稳定剂、表面活性剂及无菌注射用水。本发明药物组合制剂可有效抑制融合蛋白的聚集沉淀、水解、氧化及脱酰胺等副反应，同时能有效提高产品在加压(高温、强光照射及冻融等)、加速及长期冷藏条件下的稳定性，可提高临床使用的安全性。

技术领域

本发明涉及生物技术药物制剂领域，具体涉及稳定的重组人血管内皮因子受体-抗体融合蛋白药物组合制剂及其制备方法。

背景技术

年龄相关性黄斑变性(AMD)属于视视网膜黄斑区的衰老性结构病变，在临床上又分为干性AMD和湿性AMD(wAMD)两种，其中wAMD约占总AMD人数的20％。wAMD的主要致病机理位血管内皮生长因子(VEGF)异常表达，导致脉络膜新生血管生成，进而导致血管渗漏，引发黄斑水肿、渗出和出血，从而引起相应区域视网膜病变，最终出现视觉损伤甚至失明。

不同的血管内皮生长因子(VEGF)可与各自受体(VEFGR)亚型结合，导致VEGFR的磷酸化，进而发挥相应的生物学作用。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和PLGF，其中VEGF-A是主要的血管渗透机制诱导因子。血管内皮生长因子受体家族包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，VEGFR1的亲和活性比VEGFR2高10倍以上。因此阻断VEGF与其受体VEGFR的结合，能有效抑制内皮细胞的增生及血管再生，进而达到治疗wAMD的目的。

目前已获批准的针对VEGF的生物抗体类靶向治疗药物包括贝伐珠单抗、雷珠单抗、康柏西普和阿柏西普。贝伐珠单抗，商品名为阿瓦斯汀(Avastin)，是一种人源化抗VEGF的重组鼠单克隆抗体，主要用于治疗结直肠癌及肺癌，国外有很多医生进行标签外使用，用于治疗wAMD。雷珠单抗，商品名为诺适得(Lucentis)，是在大肠埃希菌中表达的人源化抗VEGF重组鼠单克隆抗体的Fab段。阿柏西普，商品名为Eylea，是一种可溶性VEGF诱骗受体融合蛋白。康柏西普，商品名朗沐，也是一种可溶性VEGF诱骗受体融合蛋白。

CN201310283328.4公开了一种新型的可溶性靶向VEFG诱骗受体(人重组血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白)，它是申请人自主设计具有完全自主知识产权的I类新药，具有毒性低、药效高、异质性低、CMC工艺简单等特点。

重组融合蛋白属于生物大分子药物，其结构较为复杂。药物在生产及储存过程中，受各种物理及化学因素的影响，会发生聚集沉淀、水解、氧化及脱酰胺等变化。产生的副产物会影响最终产品的安全性及有效性，因此开发稳定性好的制剂处方非常重要。

发明内容

本发明目的在于提供一种稳定的重组人血管内皮因子受体-抗体融合蛋白药物组合制剂，可以使重组融合蛋白保持很好的稳定性。药物组合制剂可有效抑制重组融合蛋白药物发生聚集沉淀、水解、氧化及脱酰胺等副反应，提高临床使用的安全性。

本发明的第一方面，提供了一种重组融合蛋白药物组合制剂，其特征在于，所述的重组融合蛋白药物组合制剂包括：

(a)人重组血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白，和

(b)载体，所述的载体包括：缓冲剂、稳定剂、无菌注射用水，和任选的表面活性剂。

在另一优选例中，在所述的制剂中，所述人重组血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白具有如SEQ ID NO.：1所示的序列。

在另一优选例中，所述的制剂中，所述的人重组血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白浓度为5-100mg/mL；优选为10-60mg/mL。

在另一优选例中，所述的缓冲剂选自下组：组氨酸-醋酸盐缓冲体系、醋酸盐缓冲体系、枸橼酸盐缓冲体系、磷酸盐缓冲体系，或其组合；优选醋酸盐缓冲体系、组氨酸-醋酸盐体系，或其组合；和/或