[发明专利]一种制备1-(3-溴丙基)-1;4-二氮环庚烷氢溴酸盐的方法

说明书

本发明提供了一种高纯度、高收率的制备1‑(3‑溴丙基)‑1,4‑二氮环庚烷氢溴酸盐的方法：以1,4‑二氮环庚烷‑1‑羧酸叔丁酯为起始原料，分两步反应：经亲核取代、脱叔丁氧羰基保护和溴代反应制得目标化合物；第一步亲核取代反应，起始物料1,4‑二氮环庚烷‑1‑羧酸叔丁酯:溴丙醇:碳酸钾的摩尔比为1:1～3:1～4，反应温度为50～100℃；第二步脱叔丁氧羰基保护和溴代反应，4‑(3‑羟丙基)‑1,4‑二氮环庚烷‑1‑羧酸叔丁酯:溴素:三苯基膦的摩尔比为1:1～4:1～4。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种高哌嗪衍生物即1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐的制备方法。

背景技术

高哌嗪又称1,4-二氮环庚烷，它是一种重要的医药化工中间体，在多个药物结构中作为重要片段发挥药物的药理作用。本发明所涉及的高哌嗪衍生物即1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐其结构如下所示，目前1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐的制备方法未见有文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高纯度、高收率的制备1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐的方法。

本发明1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐的制备方法可用如下化学反应式来表示：

本发明1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐的制备方法关键步骤如下所述：以1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯为起始原料，经亲核取代、脱叔丁氧羰基(Boc)保护和溴代反应制得目标化合物。

本发明所述的第一步亲核取代反应起始物料1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯:溴丙醇:碳酸钾的摩尔比为1:1～3:1～4，优选为1:1.1:1.5；

本发明所述的第一步亲核取代反应的反应温度为50～100℃，优选为80℃；

本发明所述的第二步脱Boc保护和溴代反应4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯:溴素:三苯基膦的摩尔比为1:1～4:1～4，优选为1:3:2。

本发明首次提供了一种高纯度、高收率、高效率的制备1-(3-溴丙基)-1,4-二氮环庚烷氢溴酸盐的方法。

具体实施方式

本发明所用试剂均为市售，核磁共振谱由Bruker ARX-600傅立叶变换核磁共振波谱仪测定，通过下述实例将有助于理解本发明。

实施例1：

取2L四口玻璃反应瓶，装置机械搅拌、回流冷凝管，加入1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯100g，加入乙腈1000mL，搅拌下加入溴丙醇69.4g，加入无水碳酸钾69.1g，升温至50℃回流，回流反应5h；TLC检测反应完后，停止加热，反应液搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤液浓缩得无色油状物，加入1000mL乙酸乙酯，用1000mL蒸馏水分多次洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得无色油状物130g。取1L四口玻璃反应瓶，加入搅拌子，加入4-(3-羟丙基)-1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯130g，加入二氯甲烷500mL，加入三苯基膦131.9g，溶解后进行氮气置换保护，在冰浴下用缓慢加入溴素80.4g，加完后缓慢升至室温反应；TLC检测反应完后，停止搅拌，过滤得橙红色固体，用二氯甲烷洗涤固体多次，将固体于50℃真空干燥8小时，得产品98.6g；¹H-NMR(D₂O，600MHz)：δppm：3.43～3.77(m，12H)、2.23～2.35(m，4H)。

实施例2：