[发明专利]一种拟肽类化合物的制备纯化方法以及应用

说明书

本发明公开了一类抗血小板凝聚的拟肽类药物及其制备方法和应用。本化合物为血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂，以中药活性物质单体灯盏花乙素，针对GPⅡb/Ⅲa受体的RGD类肽结构进行修饰，不仅可提高RGD类肽类的GPⅡb/Ⅲa受体特异性，还可改善灯盏花乙素的溶解度。该化合物具有抗血小板集聚的药理作用，临床上可用于防止心肌供氧动脉闭塞、心脏病发作、不稳定性心绞痛、无Q波心肌梗塞、冠脉介入治疗引起的猝死，或可用于急性冠脉综合征病人。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种抗血小板凝集的拟肽类化合物，包括其合成技术以及筛选方法。该化合物在临床上可用于防止心肌供氧动脉闭塞、心脏病发作、不稳定性心绞痛、无Q波心肌梗塞、冠脉介入治疗引起的猝死，或可用于急性冠脉综合征病人。

背景技术

血栓性疾病是一种常见的心脑血管病，是由血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗死而引发机能障碍的各种疾病，常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死和静脉血栓栓塞,它可以累及全身各个器官及系统，其发病率、致残率和病死率都很高。

近年来，人们对血小板分子和细胞生物学方面的研究取得巨大进展，逐步认识到纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合是血小板聚集的最终共同通路。GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原的结合是ADP、凝血酶、胶原、肾上腺素、花生四烯酸、TXA2等多种血小板激活剂诱导血小板聚集过程中的最终共同途径，抑制此通路阻止血小板聚集，可防治血栓形成，有望可以克服阿司匹林、氯吡格雷对胶原、凝血酶等直接诱导的血小板激活治疗中的不足。

GPⅡb/Ⅲa受体是血小板膜表面最丰富的一种整合素，能识别黏附蛋白分子肽序列RGD。研究发现黏附分子纤维蛋白原、vWF中均含有RGD序列，该序列是黏附分子与GPⅡb/Ⅲa受体结合位点。因此，基于RGD序列合成的GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂作为一种新型的抗血小板聚集药物，阻断血小板聚集的最终途径，成为国内外临床研究的热点药物。

目前临床上在研或是已经上市的GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂如依替巴肽(已获FDA批准)、替罗非班(已获FDA批准)、阿昔单抗(已获FDA批准)、罗昔非班、西拉非班等，特别是前几个，虽然在临床上已经取得一定的效果，但是其出血的副作用限制了其应用。

灯盏细辛分离得到活性成分灯盏花素：灯盏花甲素和灯盏花乙素，具有较高的药用价值，已广泛用于临床，其剂型有注射剂、片剂、滴丸等，主要用于治疗心血管疾病。灯盏细辛注射液是由灯盏花中提取的中药注射剂，主要含有黄酮类和酚酸类，黄酮类以灯盏花乙素为代表，被公认为灯盏细辛注射液的主要有效成分。近年来，我国有较多关于应用灯盏细辛注射液治疗不稳定型心绞痛(UAP)的报道，且疗效呈现出比较好的预期，其主要成分总黄酮能够降低外周阻力，扩张微细动脉，提高心血管供氧能力，改善供血及心肌功能，减轻缺氧期心肌细胞的损伤，并能增加组织的血液灌注量，改良微循环及代谢，提高机体巨噬细胞免疫功能；同时对抗垂体后叶所致缺血缺氧及对抗由三磷酸腺苷引起的血小板聚集，具有较强的抑制血管内凝血和促进纤溶活性的功能。但在临床的使用中，灯盏细辛注射液也出现了少数致多器官功能损害、过敏性休克、过敏性哮喘、肝功能异常、关节肿胀等罕见的副作用。灯盏花乙素的针剂虽然对心血管疾病具有良好的临床效果，但针剂临床给药不方便，且有罕见的副作用出现。而灯盏花乙素口服制剂经口服给药后，具有生物利用度极低、代谢广泛和消除快等药代特征。

本发明人出人意料地发现，以传统中草药灯盏花乙素为氨基酸模板，针对GPⅡb/Ⅲa受体的RGD类肽结构进行修饰，提高RGD类肽类的GPⅡb/Ⅲa受体特异性，并改善灯盏花乙素的溶解度，研发一种抗血小板聚集的拟肽类化合物，临床上可用于防止心肌供氧动脉闭塞、心脏病发作、不稳定性心绞痛、无Q波心肌梗塞、冠脉介入治疗引起的猝死，或可用于急性冠脉综合征病人。

发明内容

基于现有技术存在的问题，本发明以传统中草药灯盏花乙素(Scutellarin)为氨基酸模板，针对GPⅡb/Ⅲa受体的RGD类肽结构进行修饰，提高RGD类肽类的GPⅡb/Ⅲa受体特异性，并改善灯盏花乙素的溶解度，研发一种抗血小板聚集的拟肽类化合物。